193781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-alfa-metoxi-6-metilergolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
kísérik olyan mellékreakciók, amelyeknek következménye, hogy a terméket csak bonyolult kromatográfiás tisztítás után lehet kinyerni, és elválasztani a reakcióban keletkező szerkezeti izomerektől és nem kívánt színanyagoktól. Munkánk során azt a meglepő felismerést tettük, hogy amennyiben a 10-metoxi-ergolin származékokat az ergolén váz 2-es szénatomján halogénezett származékokból állítjuk elő, meglepő módon a fotokémiai reakcióban lényegesen kevesebb melléktermék és szerkezeti izomer keletkezik, mint a lizergoiból illetve lizergsavból kiinduló fotokémiai reakciókban. Ennek köszönhetően a keletkezett 2-halogén-íumivegyületeket kromatográfiás tisztítás helyett egyszerűen kristályosítással és az ismert eljárásoknál eddig elértnél magasabb hozammal tudjuk izolálni. A C-2 centrumba bevitt aktiváló csoport bevitele további nem várt előnyt is eredményez. Az ismert metilezési eljárásokban a kívánt N-metil célvegyületen kívül jelentős mennyiségű O-metil származék is képződik, amelyből a kívánt terméket el kell választani, kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy halogénezett ergolin-származékokkal végezve a reakciót, az N-metilezési reakció rövidebb idő alatt, és az ismert eljárásoknál szelektívebben játszódik le, és ez lényegesen magasabb termelést eredményez. Még további előnyt jelent, hogy az N-metil-2-halogén-lumivegyületek lényegesen rosszabbul oldódnak, mint a halogénatomot nem tartalmazó megfelelő vegyületek, így izolálásuk egyszerűbben — így például kloroformos extrakció nélkül — és jobb termeléssel valósítható meg. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű 2-halogén-lizergol előállítási eljárását a T/41 022 számon közzétett szabadalmi bejelentésünkben írjuk le. E szerint úgy járunk el, hogy lizergolt halogénezünk, vagy 2-halogén-elimoktavint izomerizálunk. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a II általános képletű 2-haIogén-lizergolt első lépésben fotokémiai reakcióval 2-halogén-lumilizergollá alakítjuk. A fotokémiai reakciót kénsav metanolos közegben végezzük, a reakcióelegyet UV fényforrással sugározzuk be. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A fotokémiai reakció lejátszódása után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, ammónium-hidroxiddal pH=6 értékre lúgosítjuk és valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel, így kloroformmal, diklórmetánnal, benzollal, széntetrakloriddal, toluol 1 a 1, előnyösen kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a kloroformos fázist szárítjuk, bepároljuk, és a 2-halogén-lumilizergolt tartalmazó bepárlási maradékot valamilyen aprotikus oldószerből, így acetonból, etilacetátból, benzolból, acetonitrilből, előnyösen acetonból kristályosítjuk, majd víz3 mentes dimetil-szulfoxid és kálium-hídroxid 15-20°C hőmérsékletű elegyében oldjuk, és a reakcióelegy 30-35 perces keverése után adjuk hozzá a metiljodidot. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és a kivált 1-metil-2-halogén-lumilizergol csapadékot szűrés, majd vákuumban való szárítás után a fotokémiai reakciónál leírt módon, előnyösen acetonból kristályosítva izoláljuk, vagy kívánt esetben a kapott l-metil-2-klór-lumilizergolról dehalogénezéssel eltávolítjuk a halogénatomot. A dehalogénezést úgy végezzük, hogy az l-metil-2-halogén-lumíIízergo!t valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, így etanolban, metanolban, éterben, etilacetátban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, előnyösen etanolban oldjuk. Ezt az oldatot adjuk az előre nedvesített, és az anyag mennyiségére számított 10% csontszenes palládiumhoz. A redukciót hidrogéngáz átáramoltatásával hajtjuk végre. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A redukció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson való bepárlás után valamilyen aprotikus oldószerből, így acetonból kristályosítjuk. A kapott 1-metil-lumilizergolból észterezéssel állítjuk elő a Nicergolint. Az észterezést két lépésben hajtjuk végre. Az első lépésben aktív észtert állítjuk elő, majd a második lépésben ezzel az aktív észterrel végezzük az észterezést. Az aktív észtert úgy állítjuk elő, hogy valamilyen aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, etilacetátban, előnyösen etilacetátban feloldunk N-hidroxi-szukcinimidet, ehhez feleslegben vett 5-bróm-nikotinsavat, majd az N-hidroxi-szukcinimiddel mólekvivalens mennyiségű N,N-diciklohexi!-karbodiimidet adunk. Szobahőmérsékleten való keverés után a keletkezett csapadékot szűrjük, az anyalúgot pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A fehér amorf anyagként kapott aktív észtert szükség esetén etilalkoholból kristályosítjuk. A második lépésben az aktív észterrel való észterezést 20-60°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, valamilyen aprotikus oldószerben. így tetrahidrofuránban, benzolban, acetonitrilben, előnyösen tetrahidrofuránban, szerves bázis, így trietilamin, piridin, előnyösen piridin jelenlétében. Az észterezésnél szerves bázis szolgálhat oldószerül is. A megfelelő oldószerben, vagy a tiszta szerves bázisban oldjuk az l-metilrlumilizergolt és ehhez adjuk a fenti módon előállított aktív észtert. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük, és az észtereződés teljes lejátszódása után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a terméket a szerves bázistól extrahálással elkülönítjük, majd szárítás és vákuumban történő bepárlás után dietiléterből kristályosítjuk, szükség esetén oszlop-kromatográfiával tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek közül újak az 4 193781 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
