193781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-alfa-metoxi-6-metilergolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
A találmány tárgya új eljárás az l általános képlett! részben új 10a-metoxi-6-metilergolin származékok — amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, X jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom és R’ jelentése hidrogénatom — azzal a feltétellel, hogy R, X és R’ jelentése egyidejűleg hidrogénatom nem lehet — vagy R jelentése metil-csoport, X jelentése hidrogénatom és R’ jelentése 5-bróm-nikotinoil-csoport — és R hidrogénatom vagy metilcsoport, R’ hidrogénatom és X klór-, bróm- vagy jódatom jelentése esetén gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy a II általános képletü új 2-halogén-lizergolt — amely képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — kénsavas metanolos közegben UV fényforrással besugározzuk és kívánt esetben a kapott olyan 1 általános képletű új 2-halogén-lumilizergolt, amely képletben R és R’ jelentése hidrogénatom, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — vízmentes dimetil-szulfoxid és kálium-hidroxid elegyében 15- 20°C hőmérsékleten metil-jodiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű új l-metil-2-halogén-lumüizergoIt, amely képletben R jelentése metil-csoport, R' jelentése hidrogénatom, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, előnyösen etanolban, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz átáramoltatásával dehalogénezzük, majd kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű 1-metil-lumilízergolt, ahol R jelentése metil-csoport, X és R’ jelentése hidrogénatom — valamilyen aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, szerves bázis, előnyösen pirídin jelenlétében, N-hidroxi-szukcínímid és 5-bróm-nikotinsav reagáltatásával kapott aktív észterrel észterezzük 20-60°C hőmérsékleten és kívánt esetben a szintézisút első két lépésében kapott I általános képletű új lOa-metoxi-6-metilergolin származékokat ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti új eljárással előállított I általános képletű részben új vegyületek egyrészt értékes intermedierek az R helyén metíl-csoportot, X helyén hidrogénatomot és R’ helyén 5-bróm-nikotinoil-csoportot tartalmazó perifériás. értágító hatású Nicergolin ( 10a-metoxi-l ,6-dimetil-ergolin-8ß-metanol-5- -bróm-nikotinát)szintézisében, másrészt az R és R’ helyén hidrogénatomot, az X helyén fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmazó új 2- -halogén-lumilizergol, és az R helyén metil-csoportot, R’ helyén hidrogénatomot, X helyén pedig fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmazó új l-metil-2-halogén-lumilizergol önmagukban is gyógyászatilag aktív, értágító hatású vegyületek: ezért a találmány kiterjed a fenti I általános képletű új vegyületeket vagy 1 savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A Nicergolin előállítására vonatkozóan az irodalomban több eljárás ismert. A 10-metoxi-1,6-dimetilergolin-8-metanol észterezett származékait és köztük a Nicergolint és 3 228 943 számú amerikai és a 2 112 273 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban (Farmitalia Milano) írták le először. A 3 228 943 számú, amerikai szabadalmi leírás szerint az eljárásban lumilizergsavból vagy 1-metil-lumilizergsavból kiindulva, a 8-as helyen lévő karboxílcsoportot lítium-alumínium-hidriddel, valamilyen éter jelenlétében alkohollá redukálják. Az észteresítést a megfelelő karbonsav anhidridjével vagy kloridjával tercier amin jelenlétében végzik. Lumilizergsav kiindulási anyag esetén a metilezést metilhalogeniddel, folyékony ammóniában, fém kálium jelenlétében végzik. A kiindulási lumivegyületek előállításánál a megfelelő savat valamilyen híg ásványi savban oldják, és UV fénnyel besugározzák. A 2 112 273 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban Iumilizergolból kiindulva az észterezés után metileznek. A 2 752 533 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás (LEK Jugoszlávia) szerint a Nicergolint úgy állítják elő, hogy 1-metil-lumilizergolból kiindulva, azt 5-bróm-nikotinsavval észterezik, az észterezést imidazol-trifenilfoszíit komplexszel, hexanetilén-foszfortriamid jelenlétében végzik. A 4 664 számú európai szabadalmi leírásban foglaltak szerint (Móra, Olaszország), a Nicergolint lizergolból kiindulva állítják elő. A lizergolt UV fény és metanol jelenlétében metoxilezve lumilizergollá alakítják, majd az indol-N-metilezést dimetil-szulfoxidban, kálium-hidroxid jelenlétében, metiljodiddal végzik. Az így kapott 1-metil-lumílizergolt tetrahidrofuránban, diciklohexil-karbodiimid kondenzáló szer jelenlétében 5-bróm-nikotinsavval észterezve kapják meg a Nicergolint. Termelés: 88%. Az eddigi irodalmi vizsgálatok szerint az ergolin váz 10-es szénatomjára a metoxi-csoport bevitelét csak fotokémiai úton tudják megvalósítani. A fotokémiai reakció megkerülésé-e történt próbálkozások (3 814 765 számú amerikai szabadalmi leírás) nem vezettek eredményre, mert olyan ergolén-származékok keletkeztek, amelyekből a kívánt végterméket nem tudták kialakítani. A LEK cég a metoxi-csoport bevitelére szolgáló UV fény jelenlétében végzett reakció körülményeit optimalizálta lizergsav esetében (C A. 95 43434y). Az índol-N-metilezésre vonatkozóan a fent ismertetett három szabadalmi leírásban leírt módszereken kívül ismert még az 533 számú európai szabadalmi leírásban leírt, fázistranszfer reakcióban megvalósított metilezés. A Nicergolin előállítására vonatkozó, előbb ismertetett eljárások közös fő hátránya, hogy a fotokémiai lépést jelentős mértékben 2 3 193781 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
