193780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén-6-metil-ergol-9-én származékok és savaddíciós sóik előállítására
193780 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü — ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — új 2- -halogén-6-metil-ergol-9-én-származékok és savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy a. ) a (lia) képletü lizergolt (6-metil-8-hidroximetil-ergol-9-ént) halogénezzük, b. ) a (Iíb) általános képletü új 2-halogén-elimoklavint — ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — alumínium-oxid katalizátor jelenlétében, valamely aromásszénhidrogénben, előnyösen toluolban forraljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 2-halogén-6-metil-ergol-9-én-származékokat savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletü vegyületek gyógyászatiig aktívak, ezért a találmány kiterjed az (1) általános képletü vegyületeket vagy savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletü vegyületek újak, amelyek értékes gyógyhatással, főként D2-receptor blokkoló hatással rendelkeznek, továbbá lehetséges intermedierek a NICERGOLIN (10a-metoxi-l,6-dimetil-ergolin-8ß-metanol-5- -bróm-nikotinát) szintézisénél. A Nicergolin ismert perifériás értágító. A D2-receptor kötési vizsgálatokat Seeman módszerével (P. Seeman: Dopamin receptor measurment with [3h]-ligands, Methods in Biogenic Amine Research, Ed. by S. Parvez, T. Nagatsu, I. Nagatsu and H. Parvez, p. 591- -622 (1983), Elsevier) vizsgáltuk. A D2-receptor kötési vizsgálatokhoz patkány striátum membránt, ligandként pedig 3H-spiroperidolt használtunk. A vizsgálati eredmények a következő táblázatban láthatók: Hatóanyagok lCsn(nM) ~K 6,3 Nicergolin 330 A=2-klör-6-metil-8ß-metanol-ergol-9-0n maiéinál. Az IC50 azt a hatóanyag koncentráció értéket jelenti, amely a ligand kötődés 50%-os gátlását okozza. A mérési eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárásokkal előállított vegyületek dopaminerg hatása sokkal erősebb, mint a Nicergoliné. A találmány szerinti a) eljárásban használt kiindulási anyag, a lizergol előállítható növényből történő extrakcióval: ezt ismerteti az 1 398 997 számú angol szabadalmi leírás. A lizergol előállítható elimoklavinból is izomerizációval [Buli. Agr. Chem. Soc. Japán 20, 95 (1956), Helv. Chim. Acta 41, 1984 (1958)]. A lizergolnak elimoklavinból izomerizációs eljárással történő ipari előállítását a 1 935 566 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az elimoklavint fémoxid katalizátor jelenlétében, oldószerként benzolt használva, 18 óra alatt izomerizálják 2 1 át lizergollá. A leírás nem tesz említést a lizergolnak az át nem alakult elimoklavintól történő elválasztásáról, valamint nem közöl számadatot az izomerizáció termelésére vonatkozóan. A találmány szerinti b) eljárásban kiindulási anyagként használt új 2-halogén-elimoklavin származékok előállítását a 190 920 számú magyar szabadalmi leírásban írtuk le. E szerint elimoklavint (6-metiI-8-hidroximetil-ergol-8-ént) halogénezünk. A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletü új 2-halogén-6-metil-ergol-9-én származékokhoz szerkezetileg leghasonlóbb 2-klór-ergolin származékok ismertek, ezek előállítását írja le a 858 633 számú belga szabadalmi leírás. Az ergolin váz 2-es szénatomjának halogénezését tionilkloriddal és bórtrifluorid-éter komlex-szel valósítják meg. A találmány szerinti eljárásokkal előállított új halogénezett ergol-9-én származékok amellett, hogy önmagukban is értékes gyógyhatással rendelkező vegyületek, értékes intermedierek a Nicergolin szintézisben. A találmány szerinti eljárásokkal előállított új 2-halogén-lizergol származékokból kiinduló Nicergolin előállítási eljárást a T/41 023 számon közzétett szabadalmi leírásban írjuk le. E szerint a kiindulási 2-haiogén-lizergolt 2-halogén-lumilizergollá alakítjuk, majd azt metilezzük, és a kapott l-metil-2- -hatogén-lumilizergolról az ergolin váz 2-helyén lévő klór-, bróm- vagy jódatomot redukcióval eltávolítjuk, és a kapott 1-metil-lumilizergolt észterezéssel Nicergolinná alakítjuk. A halogénezett származékokból kiindulva a szintézisút további részében a reakciók rövidebb idő alatt, jobb termeléssel mennek végbe, kevesebb melléktermék és szerkezeti izomer keletkezik, mint a 2-es szénatomon halogénatomot nem tartalmazó intermedierek esetében. A találmány szerinti a) eljárással előállított új 2-ha!ogén-6-metil-ergol-9-én származékok előállítása során a klórozást végezhetjük sósavgázzal telített dimetil-szulfoxiddal, vagy vízmentes tetrahidrofuránban tercier-butil-hipoklor ittál. A brómozás történhet elemi brómmal, azonban ekkor a 2-bróm-származék mellett d'-, illetve tribróm-származékok is keletkeznek. A brómozást végezhetjük 3-bróm-6-klór-2- -metilimidazol (1,2-b) piradizin-bróm komplex-szél is [Heterocycles (1981) 741 16]. Legszelektívebben akkor játszódnak le a brómozási reakció, ha N-bróm-szukcinimiddel végezzük. Hasonlóképpen, a jódozást legelőnyösebben N-jód-szukcinimiddel végezhetjük. A találmány szerinti b) eljárásban 2-halogén-elimoklavinból kiindulva izomerizációval jutunk az (I) általános képletü új vegyiiletekhez. Munkánk során ahhoz a meglepő felismeréshez jutottunk, hogy amennyiben 2-halogén-elímoklavinból indulunk ki, alumínium-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
