193780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén-6-metil-ergol-9-én származékok és savaddíciós sóik előállítására
oxid katalizátor jelenlétében, reakcíóközegként valamilyen aromás szénhidrogént, így toluolt, benzolt használva a 2-halogén-lizergollá alakítható, szemben az előzőekben ismertetett 1 935 566 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban leírt 18 óráig tartó reakcióidővel. Míg a 18 órás hosszú reakcióidő alatt a 8-9 helyzetű kettős kötés átizomerizálódását az ergolén váz bomlása kíséri, eljárásunkban a lényegesen rövidebb reakcióidő természetesen csökkenti a reakció során keletkező bomlástermékek menynyiségét is. Bár a német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás nem ad termelési adatokat, nyilvánvaló, hogy a fent leírtak miatt a 2-halogén-lizergol lényegesen magasabb termeléssel nyerhető, az elimoklavin-lizergol átalakítással összehasonlítva. Az NSZK-beli szabadalmi leírás nem tesz említést a reakcióban keletkező lizergolnak és az át nem alakult elimoklavinnak egymástól történő elválasztására sem. Ezzel szemben eljárásunk meglepő előnye az, hogy nem tökéletes izomerizáció esetén a 2-halogén-lizergol vizes közegben alkalmasan választott savaddíciós sója — előnyösen foszfát sója — formájában, mint kristályos anyag kvantitative elválasztható az át nem alakult 2-klór-elimoklavintól. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. A találmány szerinti a) eljárásban lizergolból kiindulva, halogénezéssel a megfelelő 2-halogén vegyülethez, így 2-halogén-lizergolhoz jutunk. Az X helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében a klórozást úgy végezzük, hogy a lizergolt dimetil-szulfoxidban oldjuk és száraz sósavgázzal telítjük, majd néhány óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a kiindulási vegyületek a megfelelő 2-klór vegyületté alakulnak. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, ammónium-hidroxiddal átlúgosítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A klórozást végezhetjük úgy is, hogy a kiindulási lizergolt vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és ehhez közben mólekvivalens mennyiségű tercier-butil-hipokloritot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. Az X helyén brómatomot tartalmazó (I) altalános képletű vegyületek esetében a brómozási reakciót ■ előnyösen N-bróm-szukcinimiddel végezzük. A reakciót éter típusú oldószerben, előnyösen dioxánban 20-60°C hőmérsékleten hajtjuk végre oly módon, hogy a kiindulási lizergolt dioxánban melegen oldjuk, majd keverés közben ehhez csepegtetjük az N-bróm-szukcinimid dioxános oldatát. A reakció 60°C-on körülbelül 30 perc alatt lejátszódik, a reakcióelegyet iúgosítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a 2-bróm-származékokat oszlop-kromatográfiásan izoláljuk. Az X helyén jódatomot tartalmazó (I) általános 3 képletű vegyületek esetében a jódozási reakciót előnyösen N-jód-szukcinimiddel végezzük. A reakciót valamilyen aprotikus oldószerben, előnyösen a brómozási reakcióhoz hasonlóan hajtjuk végre. A találmány szerinti b) eljárás során a kiindulási 2-halogén-elimoídavin származékot izomerizációval alakítjuk a kívánt (.1) általános képletű 2-halogén-6-metil-ergol-9-én származékká. Az izomerizációs reakcióban előnyösen aktíváit alumínium-oxid katalizátort használunk, melynek víztartalmát aktivitásának meghatározása után számított víz hozzáadásával, vagy a vízfeleslegnek azeotrop desztillációva 1 vagy szárítással történő eltávolításával állítjuk be a kívánt 0,01-3% közötti értékre. A kiindulási anyagot és a katalizátort valamilyen aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, előnyösen toluolban szuszpendálva, 15 perces forralás után az izomerizációs reakció lejátszódik. A kiszűrt katalizátorról a terméket valamilyen alifás alkohollal, előnyösen metilalkohollal leoldjuk, és a szerves fázis vákuumban való bepárlása után kapjuk meg a kívánt 2-halogén-6-metiI-ergoI-9- -én származékot. A találmány szerinti a) és b) eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk, vagy kívánt esetben valamilyen savval savaddíciós sókká alakítjuk. Az átkristályosítást valamilyen alifás alkoho'ból előnyösen etanolból, vagy alifás alkohol és valamilyen klórozott szénhidrogén elegyéből, így kloroforrmetanol 1:2 arányú elegyéből végezzük. A sóképzést valamilyen szerves oldószerben vagy vízben, vagy ezek elegyében, így valamilyen alifás alkoholban, éterben, acetonban, etilacetátban, acetonitrilben, előnyösen vízben végezzük úgy, hogy az I általános képletű 2-halogén-6-metil-ergol-9-én bázist a fenti oldószerek valamelyikének híg — 3-5%-os — savas oldatában, 80-90°C hőmérsékleten oldjuk, ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre visszahűtjük, ekkor a savaddíciós sók kiválnak és szűréssel elkülöníthetők. A sóképzéshez egy-, illetve több-bázisú szerves vagy szervetlen savakat, így foszforsavat, ecetsavat, metánszulfonsavat, kámforszulfonsavat, kénsavat, perklórsavat, maleinsavat, borkősavat, előnyösen foszforsavat használunk. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, inert szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olívaolaj, stb. használhatunk. A 4 3 193780 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
