193774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyileg és szisztémásan alkalmazható hatóanyagok fokozott transzdermális és tranzmembrános penetrációját biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
193774 3 állandó és ellenőrzött sebességgel juttatja a hatóanyagot a nagyvérkörbe. A fent használt „gyógyászatiig hatékony anyag" kifejezés alatt olyan kielégítően hatásos vegyületeket értünk, amelyeket a bőrön vagy egyéb membránon át elegendő mennyiségben a véráramba juttatva a kívánt terápiás hatás elérhető. Általában a fenti hatóanyagok bármely fő terápiás területen alkalmazható szerek lehetnek, többek között fertőzések elleni szerek — így antibiotikumok vagy antivirális szerek—, analgetikumok vagy analgetikus kombinációk, étvágyjavítók, féreghajtó szerek, köszvényellenes szerek, asztmaellenes szerek, görcsoldó szerek, depreszszióellenes szerek, antidiabetikus szerek, hasmenéscsökkentő szerek, antihisztaminok, gyulladáscsökkentő szerek, migrénellenes készítmények, túlzott mozgékonyság elleni szerek, hányingerellenes szerek, daganatellenes szerek, Parkinson-kór-ellenes szerek, viszketéscsökkentő szerek, pszichózis ellenes szerek, lázcsillapítók, spasmolitikumok — gyomor-bélrendszeri vagy húgyúti görcsök esetén is —, antíkolinerg szerek, szimpatomimetikumok, xantinszármazékok, szív- és érrendszeri készítmények — például kalciumcsatorna-blokkolók, béta-blokkolók, antiaritmiás szerek, vérnyomáscsökkentők, diuretikumok, értágítók, beleértve az általános, koszorúér-, perifériás és agyér-tágítókat is —, központi idegrendszeri stimulánsok, köhögés- és megfázás elleni készítmények, immunszuppresszív szerek, izomrelaxánsok, paraszimpatikus bénítok, paraszimpatomimetikumok, pszichostimulánsok, nyugtatok vagy csillapítószerek. 4 A találmány szerinti eljárással előállított készítmény számos helyileg alkalmazható dózisformává formálható. Hordozóanyagként a gyógyszerkészítésben általánosan használt, 5 bőrgyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagok alkalmazhatók. A helyileg alkalmazható készítmények például folyadékok, krémek, borogatószerek, kenőcsök, gélek, spray-k, aeroszolok, bőrtapaszok és egyéb 10 hasonló készítmények lehetnek. Hordozóanyagként például vizet, etil-alkoholt, poli(viníl-pirrolidon)-t propilénglikolt, ásványolajokat, sztearil-alkoholt, cetvelőt vagy gélesítő anyagokat használhatunk. 15 A fenti dózisformák és hordozóanyagok a gyógyszer és kozmetikai iparban jól ismertek. A dózisforma nem kritikus a penetrációt fokozó amid vagy a gyógyászatilag hatékony anyag hatásossága szempontjából. 20 Az (1) általános képletü amidokkal végzett vizsgálatok során meghatároztuk a különféle hatóanyagok százalékos diffúzióját csupasz egérbőrön keresztül sóoldatba (pH 7,4), 25°C-on, 24 órán át, 20%-os propilénglikol- 25 -oldatban lévő 5%-nyi különféle penetrációt fokozó szer és etanol jelenlétében, Franz, T.J. [Journal of Investigative Dermatology, 64, 190 (1975)] módszere szerint. Az összehasonlító vizsgálatokat ismert penetráció-foko- 30 zó szerekkel végeztük. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. Az eredményeket 5-12 bőrmintával, legalább két egymástól független kísérletben, minden esetben friss oldattal kapott eredmények alapján számol- 35 tűk ki, kivéve a *-gal jelölt értékeket, melyeket két bőrmintával, egy kísérteiben határoztunk meg. 1. tábláz«* -1 Penetráció-fokozó szer Hatóanyag diffúziója (%) Hidrokor- Grizeo- Eritrotizon fulvin micin 1% 1% 2% <j:h2 (ch2)^ch2nco(ch2)6ch3 46 + 8 6 ± 2 T21 ± 10 C112 (CIl2) ,,CH2NCO(Cll2 ) !o ch3 67 + 6 31 ± 17 20 + 10 ch2 (CH2)„CH2í1CO(CH2)11(CH3 70 ± 8 14 ± 7 22 12 ch2(ch2)3ch2nco(ch2)6 ch3 41 + 17 17* 19 ± 7 <pi2 (CU2) 3C112NCO(CH2 ) ! „ch3 67 + 7 33 ± 15 18 ± 5 CH2(CH2) 3CH2NC0(CH2) mCH3 64 + 10 33* 23 ± 7 CH2(CH2)2CHjNCO(CH2)6CH3 15 ± 2 2 ± 1 CH2 (CHj) 2ClI2fjCO(CH2) ! 0ch3 83 ± 1 1 26 + 5 18 ± 3 CH2 (CII2) 2CH2NC0(CHj) j_„CH3 60-± 9 35 ± 10 Azon 64 ± 6 36 ± 19 24 ± 10 Decil-metil-szulfoxid 16 ± 6 8 ± 1 4 + 1 Kontroll (0 ) 1 , Ä + 1 1 1 . ,6 ±0 K ké t borminta, egy kísérlet 3
