193774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyileg és szisztémásan alkalmazható hatóanyagok fokozott transzdermális és tranzmembrános penetrációját biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
193774 Az 1. táblázatban feltüntetett eredmények azt jelzik, hogy az (1) általános képletű vegyületek fokozzák a hidrokortizon, grizeofulvin és eritromicin penetrációját egérbőrön keresztül. Az eredményekből továbbá arra következtethetünk, hogy bizonyos (1) általános képletű vegyületek penetrációt fokozó képessége azonos, vagy nagyobb, mint az 1 - (n-dodecil)-azacikloheptán-2-on-é (azon), melyet jelenleg mint penetrációt fokozó szert használnak (3 989 816 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eredmények továbbá azt jelzik, hogy a decil-metil-szulfoxid (3 667 156 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) hatása csak negyede volt az (1) általános képletű vegyületekének. Abban az esetben, mikor csak a hordozóanyag volt jelen (kontroll), nem észleltünk penetráció-fokozódást egérbőrön keresztül. Az (1) általános képletű vegyületek egyikét, a hexametilén-lauramidot, mint penetráció-fokozó szert szembe alkalmazva is megvizsgáltuk. Vízoldható vegyületek — például guanetidin — szem szaruhártyáján való áthatolása nagy mértékben (30-szorosára) növekedett. Az (1) általános képletű penetráció-fokozó amidokat az amidok előállítására általánosan használt eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítottuk elő, hogy a ciklusos aminokat hosszúszénláncú savhalogenidekkel acileztük. A reakció előnyösen kloroformból és vizes kálium-karbonátból álló kétfázisú rendszerben folytatható le. Az (1) általános képletű penetráció-fokozó amidokat vagy a gyógyászatilag hatékony anyaggal kombinálva alkalmazzuk, vagy külön, a bőr vagy egyéb testmembrán előkezelésére, amelyen keresztül a hatóanyagot bevinni szándékozzunk. A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa Hexametilén-lauramid előállítása 19,8 g (0,2 mól) hexametilén-imin 200 ml kloroformmal, 100 ml vízzel és 20 g kálium-karbonáttal készült oldatához szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben, 1-2 óra alatt cseppenként hozzáadunk 43,75 g lauroil-kloridot 100 ml kloroformban. A reaktáns beadagolásának befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A maradékot 0,129 Pa nyomáson 143-158°C-on desztillálva cím szerinti terméket kapunk. A vegyület szerkezetét 1 * * * * * * * * * * * l3C-NMR-és IR- spektroszkópiás vizsgálattal igazoltuk, a termék tisztasága 98,5%, gáz-folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint (3% OV-101, Gas Chrom Q oszlopon.) 5 4 2. példa Lauroil-klorid helyett acetil-kloridot, oktanoil-kloridot vagy palmitoil-kloridot használva kiindulási anyagként, az 1. példa szerinti 5 eljárással állítjuk elő az alábbi (1) általános képletű vegyületeket: hexametilén-acetamid, hexametilén-oktánamid és hexametilén-palmitamid. 10 3. példa Hexametilén-imin helyett piperidint vagy pirrolidint használva kiindulási anyagként, az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő az J5 alábbi (l) általános képletű vegyületeket: piperidin-lauramid és pirrolidin-lauramid. 6 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4. példa Oldat előállítása Összetevők hidrokortizon hexametilén-palmitamid propilénglikol etanol q.s. 5. példa Krém előállítása Összetevők gr zeofulvin pirrolidin-lauramid trictanol-amin glicerin g'licerill-monosztearát sz'earinsav víz, q.s. 6. példa Kenőcs előállítása Összetevők eritromicin piperidin-lauramid polietiiénglikol kenőcs 7. példa Kenőcs előállítása Összetevők polietiiénglikol 4000 ce il-alkohol poliszorbát 60 izopropil-mirisztát propilénglikol polietiiénglikol 300 cimetidin bázis hexametilén-lauramid 8. példa Gél előállítása Összetevők hidrokortizon hexametilén-lauramid propilénglikol izopropil-mirisztát karbomer 940 ci1 romsav-monohidrát al xohol q.s. Mennyiség (tömeg%) 1 5 15 100-ra Mennyiség (tömeg%) 2,0 20,0 0,006 2.5 3.5 12,0 100,0-ra Mennyiség (tömeg%) 1,5 15,0 100,0-ra Mennyiség (tömeg%) 33.0 5.0 5.0 5.0 10.0 21,0 1.0 20,0 Mennyiség (tömeg%) 1,0 5,0 10,0 10,0 3,5 0,1 100,0-ra
