193774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyileg és szisztémásan alkalmazható hatóanyagok fokozott transzdermális és tranzmembrános penetrációját biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
193774 1 A találmány tárgya eljárás helyileg vagy szisztémásán alkalmazható hatóanyagok fokozott transzdermális és transzmembrános penetrációját biztosító gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a gyógyászatilag hatékony anyagok transzdermális vagy transzmembrános penetrációjának fokozását bizonyos heterociklusos aminok amidjainak alkalmazásával érjük el, ily módon fokozott felszívódást biztosító, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket állítunk elő. A penetráció fokozására alkalmas amidok mint rovarriasztó szerek ismertek [J. Georgia Entomol. Soc„ 14(2), 166-174 (1979)]. Mivel a hatóanyag bevitele szempontjából a bőr a szervezet legnagyobb és leginkább hozzáférhető szövete, a gyógyászati hatóanyagok bevitelére egyre inkább fejlesztik a transzdermális hatóanyagleadó-rendszereket. A szisztémás terápiában a bőrnek, mint a gyógyszeradagolás útjának fenti potenciális felhasználhatósága következtében a módszerek gyorsan fejlődnek e szakterületen. Számos próbálkozás történt már a gyógyászatilag hatékony anyagok penetrációjának fokozására, mind helyileg, mind a bőrön keresztül. A legismertebb megoldás a felületaktív szerek alkalmazása. Azonban sok felületaktív szer úgy növeli a permeabilitást, hogy ténylegesen károsítja a szövetgátat. Az eddig ismert felületaktív szerekkel çsak enyhe, vagy közepes penetráció-fokozódást lehetett elérni. A penetráció fokozásának másik jól ismert módja bizonyos szerves oldószerek - például dimetil-szulfoxid vagy más szulfoxidok, dimetil-acetamid vagy pirrolidon — alkalmazása. A fenti oldószerek alkalmazásának az a hátránya, hogy azok rövid idő alatt megoszlanak a szervezetben, és nemkívánatos mellékhatásokat okoznak. Az 1 -helyettesített-azacikloheptán-2-onok— például 1-dodecii-azacikloheptán-2-on (vagy azon) — mint penetrációt fokozó szerek a 4 316 893 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. A gyógyszerbevitelnek hatékony transzdermális útja számos előnyt nyújt az orális adagolási móddal szemben. Az orális adagolás esetén fellépő mellékhatások csökkenthetők vagy megszüntethetők. így például elkerülhető az úgynevezett „első áthaladási metabolizmus”, vagyis a metabolizmus csökkenése a májon keresztüli kezdeti áthaladás következtében. A gyógyszerbevitel transzdermális útja lehetővé teheti a kis terápiás indexszel rendelkező hatóanyagok ellenőrzött adagolását, vagyis az olyan hatóanyagokét, amelyek terápiásán és toxikus szintje között csak kis eltérés van. A transzdermális adagolás további előnye, hogy nem érinti a gyomor-bél rendszert, így a gyomor-bél-rendszeri zavarokból eredő mellékhatások elmaradnak. Ezenkívül előny az is, hogy a hatóanyag célzottan juttatható a hatás helyére, azaz a hatóanyag közvetlenül a nagyvérkörbe juttatható. 2 2 A transzdermális gyógyszeradagolás fent ismertetett előnyei miatt régóta keresik azt a hatékony eszközt, amellyel a hatóanyag a sé teilen bőrön keresztül a nagyvérkörbe juttatható. Azonban a bőr nehezen leküzdhető akadályt képez a hatóanyag penetrációja szempontjából. Ezt az akadályt lényegében a bőr szarurétege képezi, vagyis a legkülső, szorosan összetömörődött, elhalt, elszarusodott sejtekből álló réteg. A bőrfelületre vitt anyagok penetrációjának mértéke fordítottan arányos a szaruréteg vastagságával. A helyileg alkalmazott gyógyszerkészítmények esetén eddig pusztán helyi hatást kívántak elérni, és a bőr által képezett fent vázolt akadály miatt csak ritkán alkalmazták olya i esetben, mikor szisztémás hatást kellett elérr i. Valójában akkor is számos probléma adódott, mikor helyi kezelést kívántak alkalmaz li. Számos hatóanyag rosszul szívódik fel, és ezért magas dózisok szükségesek. A találmány célja tehát olyan javított, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítása volt, amellyel a hatóanyag transzdermális és transzmembrános penetrációja úgy fokozható, hogy közben sem szisztémásán, sem lokálisan nem okoz káros mellékhatásokat sem a bőrön, sem a testmembránokon. További célunk volt olyan hatóanyagokból előálltam a javított, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményt, amelyek nem jól szívódnak fel, és így helyileg nem eléggé hatékonyak. À kitűzött célt az alább ismertetett gyógyszerkészítmények előállításával valósítottuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény egy gyógyászatilag hatékony anyag biztonságos és hatásos mennyiségi mellett közei 0,1% — közel 100% menynyiségben tartalmazza egy heterociklusos amin amidját, mint penetrációt fokozó szert, nem toxikus, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagban. A penetrációt fokozó amid az (1) általános képlettel jellemezhető. A fenti képletben m értéke 4-9, és R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok az (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében m értéke 4-6, és R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos alkilcsoporl. Különösen előnyös az az (1) általános kép etű vegyület, amelynek képletében m értéke 6, és R jelentése undecilcsoport, azaz a hexumetilén-lauramid. \ találmány szerinti eljárással előállított készítmény bőrgyógyászati szempontból elfogadható, és lehetővé teszi a gyógyászatilag hatékony anyag gyors átj utasát a gyógyszerkés '.ítményből a bőrbe. Még jelentősebb, hogy a fe nti gyógyszerkészítmény fokozza a hatóanyag sértetlen bőrön áti penetrációját, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
