193760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és ilyeneket tartalmazó gyógyszer, növekedésszabályozó készítmények előállítására

17

193760-fenil-acetamido-3-cefern-4-karbonsavat 48 ml vízmentes metilén-kloridban elkeverünk és

7,6 ml (36 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamiddal oldatba visszük. Az oldatot ezután 0°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 7 ml (48 mmól) trimetil-szilil-jodidot, majd 1 órai keverés után 14,4 ml (120 mmól) N-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és az oldatot további 30 percig még keverjük. Ezután 2,4 ml vizet adagolunk, majd 5 perc elteltével 200 ml étert, amelyet az olajos maradékról dekantálással elválasztunk, a maradékot éterrel ismét elkeverjük, ismét dekantáljuk és a maradékot vízzel felvesszük, kromatografálással tisztítjuk ( Adsorbenzharz HP 20, aceton it ri 1 / /viz 5/95).

Kitermelés: 3,6 g (68%).

'H-NMR (D6-DMSO)

ő (ppm) = 9,13 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 7,28 (5H, m, arom.); 5,55 (1H, dd, J=9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám); 5,06 (1H, d, J = = 6 Hz, H-6-laktám) ; 5,04 (1H, d, J = = 14 Hz, CH2-pirrol.) ; 3,95 (1H, d, J = = 14 Hz, CH2-pirrol.); 3,33—3,85 (12H, m); 2,04 (4H, m, pirrol.).

20. példa

7-amino-3- [ 1 -(2-hidroxi-etiI )-1 -pirrolidinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

3,5 g (7,8 mmól) 3- [ 1 - (2-hidroxi-etil-1 -pirrol idinium) -metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karboxilát-ot 100 ml vízben oldunk és hozzáadunk 4 g immobilizált penicillin-G-acilázt és a pH értékét 7,8-es állandó értéken tartjuk 4 n etanolos trietil-amin oldat adagolásával. Az enzimes hasítás befejeződése után az acilázt leszűrjük, a szürlet pH-ját konc. sósavval 2-es értékre beállítjuk, a kiváló csapadékot szilikagéien szűrjük és a szűrlethez 2 liter acetont csepegtetünk. A kívánt terméket hidroklorid sója formájában kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.

Kitermelés: 1,9 g (x H20 x HC1), 64%) 'H-NMR (D6-DMSO)

ő (ppm) = 5,33 (1H, d, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,13 ( I H, d, J = 5 Hz, H-6-laktam); 4,70 (1H, d, J = 14 Hz, CH2-pirrol.) ; 3,93 (2H, m, CH2-OH) ; 3,87 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,30—3,70 (7H, m); 2,11 (4H, rn, pirrol.).

21. példa

7- [l-(2-amino-tiazol-4-il)-l (Z)-propén-karboxamid] -3-f l-(2-hidroxi-eti 1 )-1 -pirrolidinium] -metil-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 - (2-amino-tiazol-4-il)-1 (Z )-propén-karbonsavból és 7-amino-3- [ I - (2-hidroxi-eti 1) -1 - pirrolidinium-metil-3-cefem-4-karboxilátból kiindulva.

'H-NMR (DMSO-d6)

6 (ppm) =9,25 (1H. d, J = 9 Hz); 7,00 (2H, bs, NH2); 6,31 (1H, q, J - 8 Hz, C=C-H);

6,19 ( 1 H, s, tiazol) ; 5,65 ( 1 H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,14 (1H, d, J = = 5 Hz, H-6-laktám); 5,04 (1H, d, J = = 13 Hz, CHj-pirrol.); 3,80 (2H, m, CH2- -OH); 3,77 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2);

3,30—3,60 (7H, m); 2,01 (4H, m, pirrol.); 1,76 (3H, d, J = 8 Hz, C=C-CH3).

22. példa

3- [l-(2-hidroxi-etil)-l-piperidinium] -metil-7ß-feniI-acetamido-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő, 3-acetoxi-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsavból és N-(2-hidroxi-etil] -piperidinből kiindulva. 'H-NMR (D6-DMSO)

6 (ppm) = 9,17 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 7,30 (5H, m, arom.); 5,56 (IH, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,09 (1H, d, J = = 5 Hz, H-6-laktám) ; 5,08 (1H, d, J = = 13 Hz, CH^-Pip.) ; 3,10—3,90 (12H, m); 1,40—1,90 (6H, m).

23. példa

7-amino-3- ( l-(2-hidroxi-etil)-l-piperidinium] -metil-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő 3- [ 1 - (2-hidroxi-etil)-1 -piperidínium] -metil-7ß-fenil-acetamido-3- -cefem-4-karboxilátból kiindulva.

'H-NMR (D20)

6 (ppm) =5,34 (IH, d, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,14 ( 1 H, d, J = 5 Hz, H-6-1aktám) ; 4,75 (IH, d, J = 14 Hz, CH2-Pip.); 3,96 (2H, m, CH2-OH); 3,91 (IH, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,10—3,60 (7H, m); 1,40-1,90 (6H, m, pip.).

24. példa

7- [ 1 -(2-amino-tiazol-4-il )-l (Z)-propén-karboxamido] -3- [l-(2-hidroxi-etil)-1-piperidinium] -metil-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 1- (2-amino-tiazol-4- -il)-1 (Z) propén-karbonsavból és 7-amino-3-- [1 - (2-hidroxi-etil ) -1 - piperidínium] - metil-3- -cefem-4-karboxilátból kiindulva.

'H-NMR (DMSO-dg)

6 (ppm) = 9,27 (IH, d, J = 9 Hz, NH); 7,02 (2H, bs, NH2); 6,33 (IH, q, J = 8 Hz,

C=C-H) ; 5,69 ( IH, dd, J = 9 Hz, J =

= 5 Hz, H-7-laktam); 5,17 ( 1 H, d, J =

= 5 Hz, H-6-laktám); 5,09 (iH, d, J =

= 13 Hz, CH2-pip.) ; 4,00 ( 1 H, d, J = 13 Hz, CH2-pip.) ; 3,82 (3H, m); 3,10—3,50 (7H, m); 1,40—1,90 (6H, m. pip.); 1,78 (3H, d, J = 8 Hz, C=C-CH3).

25. példa

3- [4-(2-hidroxi-etil )-4-morfolinium] -metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a. 19. példában leírtak szerint állítjuk elő 3-acetoxi-metil-7ß- fen il-acetamido-3-cefem-4-karbonsavból és N- (2-hidroxi-etil) -moríolinból kiindulva. 'H-NMR (DMSO-d6)

ô (ppm) = 9,19 (IH, d, J = 9 Hz, NH); 7,34 (5H, m, arom.); 5,62 (IH, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám); 5,20 (IH, d, J = = 14 Hz, CH2-morf.); 5,13 (IH, d, J = = 5 Hz, H-6-!aktám); 4,16 (IH, d, J = = 14 Hz, CH2-morf.) ; 3,30—4,10 (16H, m).

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10