193760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és ilyeneket tartalmazó gyógyszer, növekedésszabályozó készítmények előállítására
15 193760 16 14. példa 7- [l-(2-amino-tiazol-4-il)-l (Z)-propén-karboxamido] -3-(trimetil-ammónium)-metil-3-cefem-4-karboxilát A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő l-(2-amino-tiazol-4-il)-l (Z)-propén-karbonsavból és 7-amino-3- (trimetil-ammónium) -metil-3-cefem-4-karboxilátból kiindulva. ’H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) = 9,27 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 7,02 (2H, bs, NH2) ; 6,33 (1H, q, J = 8 Hz, C=C-H); 6,22 (1H, s, tiazol); 5,68 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám); 5,19 ( 1H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám) ; 5,00 (1H, d, J = 13 Hz, -CH2-ammon.) ; 3,91- (1H, d, J = 13 Hz, CHj-ammon.); 3,85 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2); 3,31 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,00 (9H, s, M-) ; l, 79 (3H, d, J = 8 Hz, C=C-CH3). 15. példa 7-amino-3-(dimetil-etil-ammónium )-metil-3-cefem-4-karboxilát A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő, 3-klör-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észterből kiindulva. 'H-NMR (D20) ő (ppm) =5,31 (1H, d, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,10 ( 1 H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám) ; 4,57 (IH, d, J = 13 Hz, CH2-ammon.); 3,89 (1H, d, J = 13 Hz, CH2-ammon.); 3.87 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2); 3,46 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,29 (2H, m. CH2-lvl-); 2,93 (3H, s, CH3+íjl-); 2,88 (3H, H s, CH3-N-); 1,25 (3H, t, J = 7 Hz, CH3). 16. példa 7- [ 1-(2-amino-tiazol-4-il)-l (Z)-propén-karboxamido] -3-(dimetil-eti(-ammónium)-metil-3-cefem-4-karboxilát A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 1- (2-amíno-tiazol-4-iI)-í (Z) -propén-karbonsavból és 7-amino-3- (dimetil-etil-ammonium) -metil-3-cefem-4- -karboxilátból kiindulva. 'H-NMR (DMSO-d6) ő (ppm) = 9,27 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 7,03 (2H, bs, NH2) ; 6,33 (1H, q. J=8 Hz, C=C-H); 6,22 (1H, s, tiazol); 5,68 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám); 5,18 (1H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám) ; 5,05 (1H, d, J = 13 Hz, CHj-ammon.); 3,96 (1H, d, J = 13 Hz, CHj-ammon.j; 3,94 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,36 (1H, + • I m, CH2-I^J-, S-CH2) ; 2,94 (3H, s, CH3-N+-) ; 2.88 (3H, s, CH3+-l4-); 1,78 (3H, d, J = 8 Hz, C=C-CH3) ; 1,25 (3H, t, J = 7 Hz, CH3). 17. példa 7-amino-3-( l-etil-l-pirrolidinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát 10 g (18,8 mmól) 3-klör-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert 0°C-on 112 ml abszolút metilén-kloridban oldunk, majd hozzáadunk 56 ml anizolt és 56 ml trifluor-ecetsavat és 25 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, 110 ml benzolban felvesszük és a kapott keveréket 1 óra alatt nagyvákuumban betöményítjük. A maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadjuk 18,6 g (188 mmól) N-etil-pirrolidint és a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 100 ml éter hozzáadása után a kiváló csapadékot leszívatjuk, 500 ml éterrel mossuk és hozzáadunk 4 g immobilizálí penicillin-G-acilázt és a pH értékét 4 ri etanolos trietil-amin oldattal konstansul 7,8-es értéken tartjuk. Az enzimatikus hasítás után az acilázt leszűrjük, a szűrletet konc. sósavval pH = 2-re állítjuk be és a kiváló csapadékot szilikagélen leszűrjük és a szűrlethez 2 liter acetont csepegtetünk. A kívánt terméket hidroklorid sója formájában kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 1,76 g (x HC1 x H20, 25,6%) NMR (D2Ó) 6 (ppm) = 5,31 (1H, d, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,12 ( I H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám) ; 4,62 (1H, d, J = 14 Hz, CH2-pirrol.) ; 3,88 (1H, d, J = 14 Hz, CHj-pirrol.); 3,86 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,58 (1H, d, J = = 18 Hz, S-CH2) ; 3,42 (4H, m, pírról.) ; 3,24 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2-fj^); 2,06 (4H, m, pírról.); 1,24 (3H, t, J = 7 Hz, CH3). 18. példa 7- [l-(2-amino-tiazol-4-il)-l (Z)-propén-karboxamido] -3-(l-etil-l-pirrolidinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 - (2-amino-tiazol-4-il) -1 (Z)-propén-karbonsavból és 7-amino-3- ( I -etil -1 - pirrolídinium) - metil-3-cefem-4- -karboxilátból kiindulva. 'H-NMR (DMSO-d6) ó (ppm) = 9,27 ( 1 H, d, J = 9 Hz, NH) ; 7,02 (2H, bs, NH2) ; 6,33 (1H, q, J = 8 Hz, C=C-H) ; 6,22 (1H, s, tiazol); 5,67 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám); 5,15 (1H, d, J = 5 Hz, H-6-Iaktám); 5,05 (1H, d, J = 14 Hz, CH2-pirrol.) ; 3,83 (1H, d, J = 14 Hz, CH2-pirrok) ; 3,79 (1H, d, J= 18 Hz, S-CH2) ; 3,30—3,50 (7H, m); 2,00 (4H, m, pírról.) ; 1,79 (3H, d, J = 8 Hz C=C-CH3); 1,26 (3H, t, J = 7 Hz, CH3). 19. példa 3- [l-(2-hidroxi-etil)-l-pirrolidinium] -meti!-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karboxilát Szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 4,68 g (12 mmól) 3-acetoxi-metil-7ß-9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
