193760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és ilyeneket tartalmazó gyógyszer, növekedésszabályozó készítmények előállítására

193760

ô (ppm) = 5,31 (1H, d, J = 5 Hz); 5,11 (1H, d, J = 5 Hz, H-6) ; 4,44 ( 1 H, d, J = 14 Hz, CH2-kin.) ; 3,85 (1H, d, J = 14 Hz, CH2- -kin.); 3,78 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2); 3,42 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,30 (6H, m, kin.); 2,07 (1H, m, kin.); 1,90 (6H, m, kin.)

8. példa

7- [l-(2-amino-tiazol-4-il)-1 (Z)-propén-karboxamidj -3-kinuklidinium-metil-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerint eljárva 1 - (2-amino-tiazol-4-il) -1(Z)-propén-karbonsav és 7-amino-kinuklidinium) -metil-3-cefem-4-karboxilátból kiindulva állítjuk elő.

'H-NMR (DMSO-d6)

fi (ppm) =9,28 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 7,04 (2H, bs, NH2) ; 6,35 (1H, q, J = 8 Hz, C=CH) ; 6,23 (1H, s, tiazol); 5,70 (1H, dd, J=9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktäm),

5,17 (1H, d, J = 5 Hz, H-ó-laktám); 4,92 (1H, d, J = 14 Hz, CH2-kin.) ; 3,81 (1H. d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,75 (1H, d, J = = 14 Hz, CH2-kin.); 3,38 (7H, m, S-CH2- -kin.); 2,06 (1H, m, kin.); 1,85 (6H, m. kin.); 1,80 (3H, d, J = 8 H, C=C-CH3);

9. példa

3-( 1 - metil-1 -p irrol idinium )-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karboxilát

Szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,56 g (4 minői) 3-acetoxi-metil-7ß-fenil -acetamido-3-cefem-4-karbonsavat 16 mlvízmentes metilén-kloridban elkeverünk és

2,56 ml (12 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil -triíluor-acetamid (MSTFA) hozzáadásává' oldatba visszük, majd a kapott oldatot 0°C-ra lehűtjük, hozzáadjuk trimetil-szilil-jodid meti lén-kloriddal készített 2 mólos oldatát és 0°C-on 1 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 2,52 ml (30,8 mmól) vízmentes tetrahidro furánt, a reakciókeveréket további 15 percig még keverjük, majd 3,4 g (40 mmól) N-me til-pirrolidint adagolunk és a keverést még 30 percig folytatjuk. Ezután 0,8 ml vizet és 5 perc elteltével 100 ml abszolút étert adagolunk, majd az étert dekantáljuk és a mara dékot éterrel ismét elkeverjük és dekantálás után vákuumban beszárítjuk. A maradékot 100 ml vízben felvesszük és kromatografáljuk ( Adsorbenzharz HP 20, füttatószer víz/acetonitril 98:5).

Fagyasztva szárítás után a termékfrakció 1,31 g (79%) 2. példa szerint specifiká t terméket tartalmaz.

10. példa

7- [Z-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-benzilidén-acetamido] -3-( 1-metil-1-pirrolidinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

0,7 g 2-2-(2-amino-tiazol-4-il )-2-benzilidén-ecetsavat 10 ml dimetil-íormamidban oidunk, hozzáadunk 0,4 g 1-hidroxi-benztriazolt és 0,6 g N,N’-dicikrohexiJ-karbodiimidet és a reakciókeveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kiváló csapadékot

13

8

leszívatjuk és az anyalúgot 1,3 ml vízben oldott 0,8 g 7-amino-3-(l-metil-l-pirrolidinium)-metil-3-cefem-4-karboxiIáttal (x HCI x x H20) és 1,3 ml trietil-aminnal reagáltatjuk, majd 4 órás szobahőmérsékleten való keverés után a reakciókeveréket 500 ml acetonnal elkeverjük, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk.

Kitermelés: 0,43 g NMR (D20):

6 (ppm) =7,45 (5H, bs), 7,37 (1H, s), 6,70 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 8 Hz), 5,35 (1H, J = 14 Hz), 5,33 (1H, J = 5 Hz), 4,05 (1H, J = 14 Hz), 2,85 (1H, J = 18 Hz), 4,03 (5H, m), 2,97 (3H, s), 2,22 (4H, m).

11. példa

7-amino-3-(4-metil-4-morfo!iniurn)-metil-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő 3-klór-meti 1 -7ß-fenil-acetamido-S-cefem^ikarbonsav-benzhidríl-észterből kiindulva.

‘H-NMR (D20)

Ô (ppm) =5,29 (1H, d, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,07 ( 1H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám) ; 4,74 (1H, d, J = 14 Hz, CH2-morf.); 4,04 (1H, d, J = 14 Hz, CH.-morf.); 3,92 (4H, m, morf.) ; 3,85 (lH,d,J= 18 Hz, S-CH2) ; 3,46 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2); 3,35 (4H,

m, morf.); 3,05 (3H, s, CH3-N*).

12. példa

7- [ l-(2-amino-tiazol-4-il)-l ( Z)-propén-karboxamido] -3-(4-metil-4-morfolinium )-metil-3-cefem-4-karboxi!át

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő, I-(2-amino-tiazol-4-il)-I (Z)-propén-karbonsavból és 7-amino-3- (4-metil-4-morfolinium) -metil-3-ceíem-4- -karboxilátból kiindulva.

'H-NMR (DMSO-d6)

5 (ppm) =9,28 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 7,03 (2H, bs, NH2); 6,35 (1H, q, J=8 Hz, C=C-H) ; 6,23 (1H, s, tiazol); 5,69 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám);

5,18 (2H, m, H-6-laktám, CH2-morf.); 3,80—4,10 (6H, m, CH2-morf., S-CH2, morf.); 3,30—3,50 (5H, m. S-CH2, morf.);

3,07 (3H, S, CHj^rjl ); 1,79 (3H, d, J =

= 8 Hz, C=C-CH3).

13. példa

7-amino-3-(trimetil-ammónium)-metil-3--cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő 3-kl0r-metil-7ß-f enil-acet ami do-3-ceíem-4-karbonsav-benzhidril-észterből kiindulva.

‘H-NMR (D20)

ô (ppm) =5,34 (1H, d, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,12 ( 1 H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám) ;

4,61 (1H, d, J = 13 Hz, CHj-ammon.); 3,97 (1H, d, J = 13 Hz, CH2-ammon.); 3,92 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,47 ( IH,

d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,03 (9H, s, -+N).

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65