193760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és ilyeneket tartalmazó gyógyszer, növekedésszabályozó készítmények előállítására

193760

12

3. példa

7-amino-3-( 1-metil-1-pirrolidinium )-metil-3-cefem-4-karboxilát

3,32 g (8 mmól) 3-( 1 -metil-1 -pirrolidinium) -metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karboxilátot 100 ml vízben oldunk és 4 n etanolos trietil-amin oldattal a pH-t 7,8-re beállítjuk. Ezután hozzáadunk 4 g penicillin-G-acilázt és a pH értékét trietil-amin oldat adagolásával konstans értéken tartjuk. Az enzimes hasítás után az acilázt leszűrjük, a szűrlet pH-ját konc. sósavval 2-es értékre beállítjuk, a képződő csapadékot kovasavgélen leszűrjük és 2 liter acetont csepegtetünk hozzá. A kapott terméket hidroklorid sója formájában kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 1,98 g (xHCl x H20, 71%). ő (ppm) = 5,37 (1H, d, J = 5 Hz, H-7); 5,16

(1H, d, J = 5 Hz, H-6) ; 4,58 (1H, d, J =

= 14 Hz, CH2-pirrol.) ; 3,99 (1H, d, J =

= 14 Hz, CHj-pirrol.); 3,93 (1H, d, J =

= 18 Hz, S-CH2) ; 3,53 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,48 (4H, m, pírról.) ; 2,94 (3H, s, CH3+-N-); 2,17 (4H, m, pírról.).

4. példa

7- [1-(2-amino-tiazoI-4-il )-l (Z)-propén-karboxamido] -3-( 1 -metil-1-pírrólidinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

659 mg (3,58 mmól) 1-(2-amino-tiazol-4- -il-1 (Z)-propén-karbonsavat nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 4,5 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 230 pl N-etil-diizopropil-amint, 250 pl tripropil-amint és 310 pl tributil-amint és a keveréket —50°C-ra lehűtjük. Ezután még 290 pl metán-szulfonsav-kloridot adagolunk és a reakciókeveréket —50°C-on 30 percig keverjük, majd gyorsan 0°C-os 1,4 ml vízben és 1,4 ml trietil-aminban oldott 6-amino-3-( 1-metil-1-pirrolidinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát (x HC1 x x HaO)-ba öntjük. 5 perc elteltével a reakciókeveréket 400 ml acetonra öntjük, a kiváló csapadékot kromatografáljuk (Adsorberharz 20, víz/acetonitril 95/5).

Kitermelés: 530 mg (50,4%).

NMR (DMSO-d6)

ő (ppm) =9,28 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 7,05 (2H, bs, NH2) ; 6,35 (1H, q, J = 8 Hz, C=CH) ; 6,23 (1H, s, tiazol); 5,68 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, H-7-laktám);

5,17 (1H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám); 5,01 (1H, d, J = 14 Hz, CH2-pirrol); 3,93 (1H, d, J= 14 Hz, CH2-pirrol.) ; 3,83 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2); 3,45 (4H, m, pírról.); 3,35 (1H, d, J-= 18 Hz, S-CH2); 2,93 (3H,

H

5. CH3-N-) 2,08 (4H, m, pírról.); 1,79

(3H, d, J = 8 Hz, C=CH-CH3).

5. példa

7-amino-3-( 1-metil- 1-piperidinium )-metil-3-cefem-4-karboxilát

10 g (18,8 mmól) 3-kl0r-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril - ész11

tert 0°C-on 112 ml abszolút metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 56 ml anizolt és 56 ml trifluor-ecetsavat és a keveréket 25 percig 0°C-on keverjük. Ezután vákuumban betöményítjük, hozzáadunk 100 ml benzolt, a kapott anyagot nagyvákuumban 1 órán át pároljuk, a maradékot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és hozzáadunk 9,3 g (94 mmól) N-metil-piperidint és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. 100 ml éter adagolása után a kapott csapadékot leszívatjuk, 500 ml éterrel mossuk és hozzáadunk még 50 ml vízben oldott nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 4 g penicillin-G-acilázt és a pH értékét 4 n etanolos trietil-aminnal 7,8-ra beállítjuk és konstans értéken tartjuk. Az enzimatikus hasítás befejeződése után az acilázt leszűrjük, a szürletet konc. sósavval pH = 2 -re beállítjuk, a kapott csapadékot leszívatjuk es a szürlethez 2 liter acetont csepegtetünk. A kívánt terméket hidroklorid sója formájában kristályosítjuk, leszívatjuk, szárítjuk.

Kitermelés: 3,4 g (x HCl x H20, 49,5%). NMR (D20)

Ô (ppm) = 5,40 (1H, d, J = 5 Hz, H-7); 5,17 (1H, d, J = 5 Hz, H-6); 4,66 (1H, d, J = = 14 Hz, CH2-Pip); 4,03 (lH,d,J = 14Hz, CH2-Pip); 3,97 (1H, d, J = 18Hz, S-CH2); 3,54 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2); 3,34 (4H,

* r

m, Pip); 2,98 (3H, s, CH2-I^-); 1,84 (4H,

n, Pip); 1,52 (2H, m, Pip).

6. példa

7- [ l-(2-amino-tiazol-4-il)-1 (Z)-propén-karboxamido] -3-( 1-metil-1-piperidinium)-metiI-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 - (2-amino-tiazol-4-it)-1 (Z)-propén-karbonsavból és 7-amino-3- ( 1 - metil- 1-piperidinium) -metil-3-cefem-4- -karboxilátból kiindulva.

'H-NMR (DMSO-d6)

ô (ppm) = 9,32 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 7,07 (2H, bs, NH2) ; 6,39 (1H, 9 J = 8H, C= =CH) ; 6,27 (1H, s, tiazol) ; 5,73 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, H-7-laktám) ; 5,21 (1H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám) ; 5,12 (1H, d, J = 14 Hz, CH2-pip) ; 3,98 (1H, d, J = = 14 Hz, CH2-pip.) ;■ 3,88 (1H, d,J =18 Hz, S-CH2); 3,42 (4H, m, pip.); 3,39 (1H, d,

l +

J = 18 Hz, S-CH2); 2,98 (3H, S, CH3-ISJ-);

l, 82 (7H, m, pip., C=C-CH3) ; 1,53 (2H,

m, pip.)

7. példa

7-amino-3-kinuklidinium-metil-3-cefem-4--karboxilát

A cím szerinti terméket 10 g (18,2 mmól) 3-kl0r-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észterből kiindulva az 5. példa szerint eljárva nyerjük.

Kitermelés: 2,1 g (x HCl x H20)

NMR (D20)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7