193760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és ilyeneket tartalmazó gyógyszer, növekedésszabályozó készítmények előállítására
193760 szénát, gabonát, gabona-melléktermékeket, állati anyagokat, például húst, zsírokat, csontlisztet, haltermékeket, vitaminokat, például A vitamint, D- és B-komplexet, fehérjéket, aminosavakat, például DL-metionint és különböző szervetlen anyagokat, például meszel vagy konyhasót. A takarmánykoncentrátumok a hatóanyagokat egyéb ehető anyagok mellett, így például rozsliszt, kukoricaliszt, szójababliszt vagy mész, és adott esetben további tápanyagok, így például fehérjék, ásványisók és vitaminok mellett tartalmazzák. A premixek és takarmánykoncentrátumokban a hatóanyagok felületét adott esetben alkalmas, nem toxikus anyagokkal, így például viaszokkal, zselatinokkal bevonhatjuk fény-, levegő- és/vagy nedvességállóságuk fokozására. A következőkben ismertetünk egy találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó csirketáp-összetételt: 200 g búza, 340 g kukorica, 361 g szójabab-őrlemény, 60 g marhafaggyú, 15 g dikalcium-foszfát, 10 g kalcium-karbonát, 4 g jódozott konyhasó, 7,5 g vitamin-ásványi-só keverék, 2,5 g hatóanyag premix, amely gondos összekeverés után 1 kg takarmányt eredményez: 1 kg takarmánykeverék tartalmaz: 600 LE. A-vitamint, 100 LE. D3 vitamint, 10 mg E-vitamint, 1 mg K3-vitamint, 3 mg riboflavint, 2 mg piridoxint, 20 mg BI2 vitamint, 5 mg kalcium-pantonetátot, 30 mg nikotinsavat, 200 mg kolin-kloridot, 200 mg MnS04 x H20, 140 mg ZnS04 x 7H20, 100 mg FeS04 x 7H20 és 20 mg CuS04 x 5H20-t. A hatóanyag-premix a kívánt mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot, így például 10 mg mennyiségben és még tartalmaz l g DL-metionint, valamint olyan mennyiségű szójababiisztet, hogy az összmennyiség 2,5 g legyen. Egy találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó sertéstáp összetétele például a következő: 630 g takarmánygabona-őrlemény, amely 200 g kukoricából, 150 g árpát, 150 g zabot és 130 g búzakorpából áll, továbbá 80 g halliszt, 60 g szójababőrlémény, 60 g tapiokaliszt, 38 g sörélesztő, 50 g vitamin-ásványi-só keverék sertéseknek (összetétele például mint a csirketápnál), 30 g lenmagpogácsa, 30 g kukoricasikértáp, 10 g szójaolaj, 10 g nádcukor-melasz és 2 g hatóanyag-premix (összetétel mint a csirketápnál), ezek gondos összekeverése után 1 kg takarmányt nyerünk. A fenti takarmánykeverékeket előnyösen alkalmazhatjuk csirkék vagy sertések nevelésénél, illetve hizlalásánál, de hasonló összetételeket más állatok esetében is felhasználhatunk. 1. példa 3-kl0r-metil-7ß-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter 103 g (0,2 mól) 3-hidroxi-metil-7ß-fenil- a cet a mi do-3-cefem-4- karbonsav- ben zh id ri 1-9 6-észtert (Helv. Chim. Acta 57, 2044 (1974)) 3,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és jéghűtés alatt hozzáadunk 24 ml (0,3 mól) piridint, 400 pl dimetil-formamidot és 21,6 ml tionil-kloridot. 10 perc elteltével a reakciókeveréket rotációs bepárlóban betöményítjük, a maradékot 2 liter ecet-észterben felvesszük, kétszer nátrium-hidrogén-karbonáttal és egyszer vízzel kirázzuk, a szerves fázisokat 50 g szilikagéllel és aktív szénnel elkeverjük, kovasavgélen keresztül leszűrjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és a terméket petroléterrel kicsapjuk. Kitermelés: 76 g. 'H-NMR (CDCI3) Ő (ppm) = 7,20—7,50 (15H, m, aromás); 6,96 ( 1H, s, CH02) ; 6,30 ( 1 H, d, J = 9 Hz, NH) ; 5,86 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7); 4,95 (1H, d, J = 5 Hz, H-6); 4,36 (2H, bs, CH2-C1) ; 3,66 (1H, d, J = 15 Hz, O-CH2-) ; 3,58 (1H, d, J = 15 Hz, 0-CH2-); 3,56 (1H, d, J = 18 Hz, H-2); 3,40 (IH, d, J = 18 Hz, H-2). 2. példa 3-( l-metil-!-pirro!idinium)-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karboxilát 2,13 g (4 mmól) 3-kl0r-metil-7ß-fenil-acetamido-3-ceíem-4-karbonsav-benzhidril-észtert 0°C-on 24 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 12 ml anizolt és 12 ml trifluor-ecetsavat és a reakciókeveréket 0°C-on 25 percig keverjük. Ezután vákuumban betöményítjük, 10 ml benzollal elkeverjük és a keveréket 1 óra alatt nagyvákuumban betöményítjük. A maradékot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 1,7 g (20 mmól) N-metil-pirrolidont, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 100 ml étert adagolunk és dekantáljuk. A maradékot mégegyszer éterrel elkeverjük, ismét dekantáljuk, az éteres anyagot vákuumban rövid ideig szárítjuk, majd 100 ml vízben szuszpendáljuk. A termeket MP 62 típusú ioncserélőn semlegesítjük és Adsorbenzharz HP 20-on kromatografáljuk (fúttatószer: víz/acetonitril 95/5), végül a termékfrakciókat lioíilizáljuk. Kitermelés: 0,725 g (44%) 'H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) = 9,21 (IH, d, J = 9 Hz, NH); 7,25— 7,35 (5H, m, aromás); 5,55 (IH, dd, J = = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7); 5,07 (IH, d, J = = 5 Hz, H-6); 5,00 (IH, d, J = 13 Hz, CH2-pirrol.) ; 3,93 (IH, d, H = 13 Hz, CH.-pirrol); 3,82 (IH, d, H = 18 Hz, S-CH2); 3,60 (IH, d, J = 14 Hz, 0-CH2); 3,51 (IH, d, J = 14 Hz, 0-CH2) ; 3,42 (4H, m, pírról.); 3,34 (lH,d,J = 18 Hz, S-CH2) 2,92 (3H, S, CH3+-N-); 2,06 (4H, m, pírról.) 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
