193760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és ilyeneket tartalmazó gyógyszer, növekedésszabályozó készítmények előállítására
Oldószerként bármely, az anhidridek előállításánál már említett oldószer felhasználható. A reakciót —30 és +100°C közötti hőmérsékleten végezzük. 1-Hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel, előnyösen dimeti]-formamidban, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten 2—6 órán át végezzük, majd a kiváló diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, majd a (IV) általános képietü vegyülettel, amelyet aminsója formájában oldottunk, 2—4 órán át reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyület oldására az előzőekben már említett oldószereket használhatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületekben az Rlé aminvédőcsoportot lehasítjuk. (B reakcióvázlat). Ez a védőcsoport lehet vagy egy savra érzékeny védőcsoport, így például t-butil-oxi-karbonil-csoport, vagy előnyösen valamely enzimatikusan lehajtható védőcsoport, például a fenacetilvagy 2-tienil-acetil-csoport. Az enzimatikus hasítást szobahőmérsékleten vízben vagy vízből és poláris oldószerből álló oldószer elegyben végezzük, így például acetonitril vagy tetrahidrofurán és immobilizált penicillin-G-aciláz keverékében, pH — 7—8, előnyösen pH = 7,5—7,8 közötti értéken. A hasítási reakció alatt a pH értékét nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid vagy egy tercier-amin, így például trietil-amin, tripropil-amin, tributil-amin vagy piridin adagolásával tartjuk a kívánt értéken. A (VII) általános képletű vegyületeket (VIII) általános képletű vegyületekből (IX) általános képletű vegyületeken keresztül állítjuk elő (C) reakcióvázlat]. A (VIII) általános képletben X jelentése lehasadócsoport, mint például mezilát-, tozilát, brozilát-, triflat-, nonaflat-csoport, vagy jodid-, bromid- vagy klorid-ion, és R17 jelentése előnyösen savas úton lehasítható védőcsoport, például benzhidril-, 4-metoxi-dífenil-metil-, t-butil-csoport. A (Vili) általános képletű vegyületeket az R17 karboxilvédőcsoportok lehasításával a (IX) általános képletű reakcióképes szabad savvá alakítjuk. Az előnyös savra érzékeny csoportok lehasítását szerves oldószeres közegben végezzük. Előnyösen a benzhidril-védőcsoportokat metilén-klorid és trifluor-eçetsav elegyében, esetleg valamely alkoxi-benzol, így például metoxi-benzol adagolása mellett végezzük. A reakcióhőmérséklet —20 és -)-30oC közötti érték, előnyösen 0°C, a reakcióidő 5 perc és 1 óra közötti, előnyösen 20 percen belüli érték. A (IX) általános képletű vegyületeket a védőcsoportok lehasítása után izoláljuk, de előnyösen izolálás és tisztítás nélkül, közvetlenül alakítjuk a (VII) általános képletű vegyületté. Ekkor úgy járunk el, hogy a VIII -* IX átalakítás reakciókeverékét óvatosan vákuumban betöményítjük, a visszamaradó vörösszínű savat szerves oldószerben, 3 előnyösen tetrahidrofuránban felvesszük és 2—20 ekvivalens, előnyösen 5—10 ekvivalens NR,R2R3 általános képletű — a képlet ben R,, R2 és R3 jelentése a fenti — tercier aminhal reagáltatvá (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót —20 és-]-40oC közötti hőmérsékleten, előnyösen 25°C-on végezzük, 10 perc és 2 óra közötti, előnyösen 30 percen belüli ideig. A terméket a reakció befejezése után dietil-éterrel kicsapjuk és gyantán, például Diaion HP 20 vagy XAD 7 típusú gyantán tisztítjuk, de lehetséges a kapott nyersterméket közvetlenül a (IV) általános képletű vegyületté is alakítani. A (VII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (X) általános képletű vegyületekből is a D reakcióvázlat szerint. A (X) általános képletben R16 jelentése a fenti és R1.8 jelentése adott esetben szubsztit'uált alkil- vagy arilcsoport, így például metil-, etil-, propil-, klór-metil-, diklór-metil-, triktór-metíl-, trifluor-metil- vagy fenilcsoport. Ezek közül különösen előnyös a metilcsoport. A kiindulási (X) általános képletű vegyületet alkalmas szerves oldószerben szuszpendáljuk és szililezéssel (XI) általános képletű szilil-észterré alakítjuk. Alkalmas oldószer például a kloroform, metilén-klorid vagy diklór-etán. A szililezést ismert szililezőszerekkel, így például trimetil - klór - szilánnal (TMCS), hexametil-diszilazánnal (HMDS), N,0-bisz-trimetil-szilil-acetamiddal (MS A), N-metil-N-trimetil-szil il-trif luor-acetamiddai (MSTFA), 1,3-bisz- (trimetil-szili!)-karbamiddal vagy trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonáttal vagy ezek közül többnek a keverékével végezzük. A szililezést —30 és +70°C közötti hőmérsékleten, előnyösen —10 és +10°C közötte hőmérsékleten végezzük 5 és 30 perc közötti ideig. A reakciónál előnyösen 1 — 10-szeres, különösen 1—5-szörös szililezőszer felesleget alkalmazunk. A kapott (XI) általános képletű trimetil-szilil-észtert tartalmazó oldatot —40°C — -j-30°C, előnyösen —10°C — +10°C hőmérsékleten 1 —10 ekvivalens, előnyösen 3—4 ekvivalens trialkil-szilil-jodiddal, előnyösen trimetil-szilil-jodiddal 15 perc és 2 óra, előnyösen 30 perc és 1 óra közötti ideig reagáltatva (XII) általános képletű vegyületté alakítunk. A (XII) általános képletű vegyületeket előnyösen nem izoláljuk, hanem közvetlenül, /R1 tisztítás nélkül N— R2 képletű aminnal rea-R3 gáltatva (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (XIII) általános képletű vegyületeket — a képletben R4 és R18 jelentése a fenti — az előzőekben a (X) —► —► (VII) átalakításnál leírtakhoz hasonlóan 4 3 193760 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
