193755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4/3h/-kinazolinin-származékok előállítására
7 193755 8 13. példa 10 g N'-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint 25 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 0°C-ra lehűtjük, majd keverés közben cseppenként hozzáadunk 8,2 ml 5N nátrium-hidroxid-oldatot. A keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 200 ml 2-propanolt, majd 70°C-ra felmelegítve további 90 ml 2-propanolt adunk hozzá, és 4 órán át 70°C-os hőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és 16 órán át keverjük. A kiváló, fehér kristályokat leszűrjük, 2-propanol vizes oldatával mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk a 3- -( lH-tetrazol-5-il)-4 (3H) -kinazolinon nátrium-sóját. 14. példa 0,3 g N'-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenilj-formamidint 10 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és hozzáadjuk 67 mg nátrium-metoxidnak 1,4 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját. A keveréket nitrogén-atmoszférában 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H) -kinazolinon nátrium-sóját. 15. példa 0,3 g N1-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint elkeverünk 15 ml metanollal, és nitrogénnyomás alatt 0°C-ra hűtjük. A keverékhez több részletben 0,66 g szilárd nátrium-metoxidot adagolunk, és 15 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a 3-( lH-tetrazol-5-il)-4 (3H)-kinazolinon nyers nátrium-sóját (a nagynyomású folyadék- kromatográfiás elemzés eredménye szerint 93% tisztaságú). 16. példa 0,4 g N1-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenilj-formamidint elkeverünk 40 ml toluolban, és nitrogén-atmoszférában 60°C-ra melegítjük. Nátrium-t-butoxidból tetrahidrofuránnal 20%-os oldatot készítünk, s ebből 0,7 ml-t hozzáadunk a keverékhez, melyet ezután 1 órán át 60°C-on keverünk, majd pedig szobahőmérsékletre lehűtjük. Az így kapott piszkosfehér, szilárd anyagot leszűrjük, hexánnal mossuk, vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon nyers nátrium-sóját kapjuk, mely a nagynyomású folyadék-kromatográfiás elemzés eredménye szerint 90%-nál nagyobb tisztaságú. 17. példa 5 g N'-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint 25 ml 2-propanollal keverünk, s az így kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 2 g trietil-amint. Ezután a keveréket 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló, fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 2-propanollal mossuk és megszárítjuk; így megkapjuk a 3-( 1 H-tetrazol-5-il)-4-(3H)-kinazolinon trietil-ammónium-sóját, melynek olvadáspontja 112-115°C. Kitermelés; 62,5 t%. Bizonyos mennyiségű, nyers trietil-ammónium-sót a szűrletből is kinyerhetünk oly módon, hogy azt vákuumban bepároljuk, és a maradékot szén-tetrakloriddal trituráljuk, majd leszűrjük. 18. példa 10 g 5-amino-tetrazol, 18,2 g trietoxi-metán, 18 g metil-antranilát és 90 ml 2-propanol keverékét nitrogén-atmoszférában 70°C- ra melegítjük, és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük hozzáadunk 23 ml desztillált vizet, majd újabb 15 perces keverés után 24 ml 5N vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott keveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. Tiszta, hatványsárga oldatot kapunk, ehhez 180 ml 2-propanolt adagolunk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 70°C felett maradjon. Az oldatot 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hütjük. Ezalatt végbemegy a kristályosodás, a kivált kristályokat leszűrjük, 2-propanollal mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk a 3-( I H-tetrazol-5-M)-4(3H)-kinazolinon nátrium-sóját. O.p. > >300°C (bomlik), kitermelés — trihidrátra számítva — 80 t%. A termék tisztasága nagynyomású íolyadék-kromatográfiával mérve 99,9% felett van. A terméket izolálhatjuk trihidrát alakjában, vízmentes formában vagy pedig valamilyen közbülső hidrát alakjában, attól függően, hogy a szárítást mennyi ideig és milyen mértékű hevítéssel végezzük. 19. példa 5 g 5-amino-tetrazol, 9,8 g trietoxi-metán, 9,9 g metil-antranilát és 50 ml szén-tetraklorid keverékét nitrogén-atmoszférában 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A forró keverékhez 3,1 g vízmentes nátrium-karbonátot adunk, majd lassan hozzáadagolunk 50 ml desztillált vizet. A keveréket 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagok eltávolítása céljából leszűrjük. A szűrletből elválasztjuk a vizes réteget, és azt 75°C-ra melegítjük. Ehhez a forró oldathoz úgy adagolunk 100 ml 2-propanolt, hogy közben a hőmérséklet 70°C felett maradjon. A keveréket 30 percen át viszszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük, 2-propanollal mossuk és megszárítjuk;, így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il) -4 (3H)-kinazolinon 2,7 H20 nátriumsóját. Kitermelés: 64 t%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
