193750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-imino-acetamido)-3-(3-(kvaterner aminónio)-1-propén-1-il)-cef-3-ém-4-karboxilátok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193750 6 Az 1982 június 9-én publikált 53 537 sz. európai szabadalmi bejelentés többek között a (12) általános képletű 3-vinil-cefalosporin-származékokat ismerteti, ahol R| és R|, azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy együttesen 2 vagy 3 szénatomos aikiléncsoportot képeznek, R5 jelentése savat védő csoport, R2 jelentése savat védő csoport, például észtercsoport, R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, alkilcsoport (amely adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal helyettesített) vagy fenilcsoport, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt öt- vagy hattagú telített heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben egy másik heteroatomot is tartalmaz, ahol a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom lehet, s adott esetben alkilcsoporttal helyettesített. A (12) általános képletű ismert vegyületek közbenső termékek 3-tiovinil-cefalosporin-származékok szintézisénél. Nincs utalás azonban az anterioritásban olyan vegyületekre, amelyeknél a 2-aminotiazol-4-il szubsztituens helyett 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il-csoport lenne jelen, vagy a 3-as helyzetű szubsztituens kvaterner-ammoniocsoporttal helyettesített propenilcsoport volna. A fentiekhez hasonló vegyületeket ismertet a 4 423 214 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az 1982 június 2-án publikált 53 074 sz. európai szabadalmi bejelentés kitanítása rendkívül nagy számú (13) általános képletű 3- -vinil-cefaiosporin-származékot fog át, ahol R°a jelentése a vegyületek egyik alcsoportjánál egy (e) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése többek között, hidrogénatom, alkilcsoport, vinilcsoport, ciano-metil-csoport, oximcsoportot védő csoport, például tritilcsoport stb., vagy egy (f) általános képletű csoport, ahol Rj és Ríj jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy együttesen 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport, Rg jelentése hidrogénatom vagy egy savat védő csoport, R°ü jelentése hidrogénatom vagy egy savat védő csoport, például metoxi-metil-csoport, R° jelentése a (13) általános képletű vegyületek egyik csoportjánál metilcsoport, amely öt- vagy hattagú aromás heterociklusos gyűrűvel helyettesített, ahol a heterociklusos csoport egyetlen heteroatomot tartalmazz; és így például 2- vagy 3-piridil-, 2- vagy 3-tienil- vagy 2- vagy 3-furilcsoport, R3 jelentése egy (g) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése alkilcsoport, trihalogén-metil-csoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport. A fenti ismert vegyületek közbenső termékekként szerepelnek olyan vegyületek előállításánál, ahol a 3-as helyzetű szubsztituens egy (h) általános képletű csoport. A leírás szerint ez utóbbi ismert vegyületek antibakteriális hatásúak. 5 Jóllehet a fenti anterioritásban szereplő szubsztituensek definíciója tartalmazza annak lehetőségét, hogy R° nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal helyettesített metilcsoportot jelent, mind a közbenső termékeknél, mind pedig a végtermékeknél (és így heterociklusos csoporttal helyettesített propeniicsoporthoz jutunk), a kitanításban csak az szerepel, hogy a heterociklusos gyűrű az egyik szénatomján keresztül kapcsolódik. Ezért semmilyen utalás nincs kvaterner-ammoniocsoporttal helyettesített propenilcsoportra. A közbenső termékekre és a végtermékekre vonatkozó példákban R° jelentése csak metilcsoport. Továbbá, mind a közbenső termékeknél, mind pedig a végtermékeknél a propenilcsoportnak egy második szubsztituenst is tartalmaznia kell (-03SR\ illetve -SR általános képletű csoportot). Arra sincs semmilyen utalás, hogy a 2-amino-tiazol-4-il-csoport helyett egy 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI-csoport lenne jelen. Az 1982 június 9-én publikált 53 538 sz. európai szabadalmi bejelentés többek között a (14) általános képletű 3-vinil-cefalosporin intermediereket ismerteti, ahol n értéke 0 vagy 1, R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vinilcsoport, ciano-metil-csoport vagy egy oximot védő csoport, R3 jelentése halogénatom. Nmcs kitanítás vagy utalás a 2-amino-tiazol-4-iI-csoport helyett 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il-csoportra, és arra sem, hogy a 3-as helyzetben 3-halogén-l-propén-l-jl-csoport lenne jelen. A találmány értelmében új cefalosporin-származékokat állítunk elő, amelyek kiemelkedő antibakteriálís hatással rendelkeznek. Ezek az új vegyületek a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők; ebben a képletben R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy pedig 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport;-N®=Q jelentése (as), (at), (au) vagy (av) általános képletű vagy (ar) képletű kvaterner ammóniocsoport és ezekben R13, Ri4 és R'5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R16 jelentése hidrogénatom, amino-, formil-amino-, karbamoil-, (1—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-, karboxil-, karboxi-(l — 4 szénatomos)-alkil-, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-tio-, amino-(l—4 szénatomos)-alkil-, hidroxi-( 1 ——4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy a piridilgyűrüvel anallált gyűrűt képező 3 vagy 4 szénatomos alkilénlánc, R17 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek hidrátjai is, valamint az (1) általános képletű vegyületek tautomer alakjai, például azok, amelyekben a 2-amino-tiazol-4-il-csoport 2-imino-tiazolin-4-il-csoport alakjában van jelen, továbbá az 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
