193750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-imino-acetamido)-3-(3-(kvaterner aminónio)-1-propén-1-il)-cef-3-ém-4-karboxilátok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
(I) általános képletíí vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sói is. Amint az a szerkezeti képletről leolvasható, az (I) általános képletíí vegyületek „szín“ vagy „Z“ konfigurációjúak, az alkoxi-imino-csoportot tekintve. Mivel a vegyületek geometriai izomerek, valamennyi „anti“ izomer is jelen lehet. A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek legalább 90% „szín“ izomert tartalmaznak. Az (I) általános képletü vegyületek előnyösen olyan „szín“ izomerek, amelyek gyakorlatilag mentesek a megfelelő „anti“ izomerektől. Az alkoxi-imino-csoport helyzete folytán lehetséges geometriai izomereken túlmenően az (I) általános képletü vegyületek (valamint a (VIII) és (IX) általános képletü közbenső termékek) a propenilcsoport kettőskötése következtében is geometriai (cisz és transz) izomereket képeznek. A találmány mind a cisz („Z“), mind a transz („E“) izomerek előállítására kiterjed. Az (I) általános képletü vegyületek nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sói ásványi savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval és kénsavval, vagy szerves savakkal, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval, hangyasavval, maleinsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, man ' dulasavval, aszkorbinsavval, almasavval, vagy szerves szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, vagy más, a penicillineknél és a cefalosporinoknál ismert és alkalmazott savakkal alkotott savaddíciós sók lehetnek. E savaddíciós sókat önmagában ismert módon állítjuk elő. Az (I) általános képletü vegyületek kiemelkedő antibakteriális hatást mutatnak különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, s felhasználhatók az embereken és állatokon fellépő bakteriális fertőzések kezelésére. Az (I) általános képletü vegyületeket parenterálisan beadható gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk önmagában ismert módon, ismert vivőanyagok és segédanyagok felhasználásával, s a gyógyászati készítményt dózisegységet tartalmazó alakban vagy több dózist tartalmazó tartályban tárolhatjuk. A készítmény lehet oldat, szuszpenzió vagy emulzió, ahol a hatóanyag olajos vagy vizes vivőanyagban van jelen, s a készítmény a szokásos diszpergáló, szuszpendáló vagy stabilizáló szereket tartalmazhatja. A gyógyászati készítmény száraz por alakjában is tárolható, amelyből a felhasználás előtt készítjük el a beadható gyógyászati készítményt, például steril-:, pirogén anyagoktól mentes vízzel. Az (I) általános képletü vegyületekből kúpot is készíthetünk a kúpkészítésnél szokásos alapanyagok, például kakaóvaj vagy más gliceridek felhasználásával. 7 6 Az (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben más antibiotikumokkal, így penicillinekkel vagy más cefalosporinokkal kombinálva adjuk be. A dózisegységet tartalmazó gyógyászati készítményekben az (I) általános képletíí hatóanyag mennyisége általában 50—1500 mg. A hatóanyagból alkalmazott dózis függ a beteg súlyától és korától, valamint a betegség természetétől és súlyosságától, és az orvos határozza meg. Felnőtt ember kezelésénél azonban a dózis naponta rendszerint 500—5000 mg, a beadás módjától és gyakoriságától függően. Intramuszkuláris vagy intravénás beadás esetén a teljes dózis felnőtt ember részére naponta 750—3000 mg, több részletben. Ez rendszerint elegendő, jóllehet némelyik (I) általános képletü vegyületből ennél nagyobb napi dózisra is szükség lehet Pseudomonas okozta fertőzések esetén. Különösen előnyös (I) általános képletü vegyületek a következők: 1 ) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [3-(trimetil-ammonio) -1 - propén-1 - il] -cef-3-em-4-karboxi- Iát, 2) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- ( 1-metil-pirrolidino) -I -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát, 3) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-piridinio-l-propén- 1 -il) -cef-3-em-4-karboxilát, 4) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino-acetamido] -3- [3 - (3-amino-piridinio) -1-propén-1 - il] -cef-3-em-4-karboxilát, 5) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-formil-amino-piridinio)-1- propén -1- il]-cef-3-em-4- -karboxilát, 6) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-amino-metil-piridinio) -1 - propén -1 - il] -cef-3-em-4 - -karboxilát, 7) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-karbamoil-piridinio) -1 -propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxilát, 8) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (met-oxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridinio) -1 -propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxilát, , 9) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (2-metil-tiazolio) -1 - propén - l-il]-cef-3-em-4-karboxilát, 10) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (2-amino-5- -tiazolo [4,5-c] piridinio) -1-propén-1-il] -3- -cefem-4-karboxilát, 11) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3- (4-hidroxi-metil-piridino) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát, 8 193750 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
