193747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ace-inhibitor hatású dipeptid-származékok és savaddíciós sóik előállítására
193747 A probléma megszüntetése érdekében végzett kísérleteink során azt találtuk, hogy a II általános képletü vegyületek erős savakkal alkotott sóik formájában stabilak és nagyobb tételben is jó kitermeléssel hidrogénezhetők. Azt találtuk továbbá, hogy a II általános képletü vegyületek erős savakkal alkotott sóik formájában rendkívül egyszerűen választhatók szét az egyes diasztereomerekre. A II általános képletü vegyületek erős savval alkotott savaddíciós sóinak főtömegét az S,S,S- konfigurációju sók teszik ki, melyek etilacetát-éter elegyben nem oldódnak, az R,S,S-konfiguráeiójú sók viszont jól oldódnak. így egy etilacetát-éter eleggyel történő mosás után S,S,S-konfigurációjú II általános képletű vegyület stabil, erős savval alkotott sóját kapjuk, és ezt hidrogénezzük. A hidrogénezés után S,S,S-konfigurációjú I általános képletü vegyület erős savval alkotott sója keletkezik, melyet izolálunk, vagy kívánt esetben abból a bázist szabaddá tesszük és maleát-sót képzünk. A maleát-só képzésére a diklór-metánt, vagy a bázist jól oldó egyéb klórozott szénhidrogént tartjuk á legalkalmasabb közegnek. A hidrogénezés folyamán a II általános képletü vegyüietből az R’” helyén adott esetben álló benzilcsoport is lehasad. Ha R” és/vagy R’” helyén más védőcsoport van, akkor azt külön lépésben lehet lehasítani. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletü S,S,S-konfigurációjú dipeptid-származékok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben R hidrogénatomot vagy etilcsoportot, R’ hidrogénatomot R'metil- vagy -/CH2/4-NH2-csoportot jelent — egy S.S.S-konfigurációjú (II) általános képletü vegyület — ahol R”hidrogénatomot, etil- és terc-butil-csoportot, R”’hidrogénatomot, terc-butilcsoportot és benzilcsoportot, R4metilcsoportot,-/CH2/4-NH2 vagy —/CH2/4-NH-R3 csoportot jelent és R3 jelentése aminocsoport átmeneti védésére alkalmas csoportként terc-butoxi-karbonil- vagy benziioxi-karbonil-csoport — 1-4 szénatomos alkanolban végzett katalitikus hidrogénezése, adott esetben a redukcióra nem érzékeny védőcsoport (ok) eltávolítása, kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel való bázissá alakítása és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítása útján, oly módon, hogy az S,S,S-konfigurációjú (II) általános képletü vegyületet ekvimoláris mennyiségű 2-nél kisebb pK-értékű savval képzett új sójaként hidrogénezzük. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során 2-nél kisebb pK-értékű savként vala-3 mhyen ásványi savat, főként sósavat vagy kénsavat alkalmazunk. A katalitikus hidrogénezést önmagában ismert módon, alakanolban csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, két szakaszban végezzük. Az első szakaszban szobahőmérsékleten 1-4 bar nyomáson, majd a második szakaszban 1-5 bar nyomáson 50-70°C közötti hőmérsékleten végezzük a bidrogénezést. Ha a kiindulási vegyület R’” helyén benzilcsoportot tartalmazott, akkor a benzilcsoport a hidrogénezés folyamán lehasad. Ha a kiindulási vegyület R” és/vagy R’” helyén terc-butil-csoportot tartalmazott, azt savas kezeléssel, előnyösen sósavas dioxánnal távolíthatjuk el. Ha a kiindulási vegyület R” helyén etilcsopo'tot tartalmazott, azt lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le. A terméket (S,S,S-konfigurációjú I általános képletü vegyület) erős savval alkotott só formájában kapjuk és kívánt esetben ebben a formában izoláljuk. Kívánt esetben az erős savas sóból a bázist felszabadítjuk. A bázis felszabadítása alkálífém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, vagy OH-ciklusban levő, erősen bázikus ioncserélő gyanta alkalmazásával, így pl. Dowex-típusú vagy Arnberlit típusú gyanta, előnyösen Dowex 2x8 ioncserélő gyanta alkalmazásával, vagy diciklohexil-aminnal történhet. A bázis felszabadítását célszerű a bázist jó) oldó szerves oldószerben, így pl. acetonitrilben, vagy alkalmas klórozott szénhidrogénben, így diklór-metánban, kloroformban vagy triklór-etilénben végezni. A kapott bázist ezután kívánt esetben maleátsóvá alakítjuk. A sóképzést a már felsorolt, a bázist jól oldó oldószerekben, 0°C körüli vagy az alatti hőmérsékleten, a tényleges bázistartalommal ekvivalens mennyiségű maleinsav hozzáadásával végezzük. A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa N [l/S/-Etoxikarbonil-3-fenil-propil] -/S/-alanil-/S/-prolin-hidroklorid /enalapril-hidrcklorid/ 25,81 g (50 mmól) N- [I/S/-Etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-/S/-.alanil-/S/-prolin-benzilészter-hidrokloridot 200 ml etanolban oldunk, és 2,5 g, 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezést szobahőmérsékleten indítjuk és 1-4 bar nyomást alkalmazunk. A hidrogénezési folyamat első részében a benzil-csoport lehasítása és a karbonil -► hidroxil átalakulás fogyaszt 50-50 mmol hidrogént. Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követtük a reakciót, míg a rétegen ninhidrin-pozitív 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
