193747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ace-inhibitor hatású dipeptid-származékok és savaddíciós sóik előállítására
193747 foltot már nem találtunk. Ez a hidrogénezési tézis kb. 1 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét 50°C-ra emeljük, és a hidrogénezést ezen a hőmérsékleten és 1-4 bar nyomáson kb. 3-4 órán át (a várható újabb 50 mmol hidrogén-fogyásig) folytatjuk. Ezután a katalizátort szűrjük, mossuk kevés etanollal, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és szárazra pároljuk. Kitermelés: 20,55 g (100 %) cím szerinti vegyület, mely kromatográfiásan egységes. [a]g°= -48,2° /c=2, metanol/. 2. példa N- [ 1 /S/-Etoxikarbonil-3-fenil-propil] -alanil-/S/-prolin-maleát /enalapril-maleát/ 25 g (51,7 mmol ) N-[l/S/- Etoxikarboni'l-3-fenil-3-oxo-propil]-/S/-alanil-/S/-prolin-terc.-butilészter-hidrokloridot 200 ml etanolban oldunk és 2,5 g 10% palládiumot tartalmazó katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés első lépésében az oxocsoport-*- hidroxilcsoport átalakulás játszódik le. Ez a fázis szobahőmérsékleten és’ kb. 4-5 bar nyomáson kb. 1 óra alatt zajlik le. A kiindulási anyag eltűnését vékonyréteg-kromatográfia segítségével, illetőleg a hidrogénfogyás erőteljes csökkentésével indikálhatjuk. Ezután a hidrogénezést 5 bar nyomáson és 60-65°C-on folytatjuk. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, kevés etanollal mossuk, és az egyesített szűrletet bepároljuk. A tovább dolgozás céljából lényeges a bepárlási maradék alkoholmentessége. A desztillációs maradékot 100 ml 5 mól/l-es sósavas dioxiánnal szobahőmérsékleten keverjük (kb. fél órát), majd 1000 ml petrolétert adunk a reakcióelegyhez. A termék hidroklorid sója olajosan elkülönül. Ezt izoláljuk és a következőképpen alakítjuk maleát-sóvá. A hidroklorid-sót 100 ml 0°C-os metilén-kloridban oldjuk és 0°C-os 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal az oldat pH - j át 4,2-4,4 közötti értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 20 ml metilén-kloriddal (0°C-os) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után a szürletet 0°C alatti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk; bepárlás közben az oldószert acetonitrilre cseréljük (végtérfogat: 200 ml). Az oldat enalapril-tartalmát titrálással meghatározzuk, és 0°C alatti hőmérsékleten a titrált enalapriltartalomnak megfelelő mennyiségű maleinsavat (3,6 g, 31 mmol ) adunk hozzá. Az oldatot egy éjszakán át 0°C alatti hőmérsékleten kristályosítjuk, szűrjük, kétszer 20 ml acetonitri!lel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 20,4 g (80%) cím szerinti vegyület. [a]£°= -41,4° /c= 1, metanol/. Op.: 148- 150°C. 5 4 Az 1. és 2. példában kiindulási anyagként használt N- [1/S/- etoxikarbonil-3-fenil-3- -oxo-propil] -/S/-alani!-/S/-prolin-benzilészter-hidrokloridot a következő A) vagy B) módszerrel állíthatjuk elő: A módszer 312,8 g (1,00 mol) /S/-a!anil-/S/-prolin-benzilészter-hidrokloridot 1500 ml, víz- és peroxidmentes dietil-éterben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 236,4 g (1,10 mol) 95%-os _E.-etil-3-benzoil-akrilátot, és szobahőmérsékleten, intenzív keverés közben 141 ml (1,00 mól) trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd hőmérsékletét 0°C alá csökkentjük és a kivált trietil-amin-sót kiszűrjük és 1000 ml éterrel mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szürletet 4000 ml-re egészítjük ki, majd 800 ml etil-acetátot és 1,05 mól sósavat tartalmazó 210 rrl sósavas-etilacetátot adunk hozzá intenz'v keverés közben. A keverést kb. 20 órán át folytatjuk, a kivált kristályos terméket szűrjük, a termékből az R,S,S-konfigurációjú diasztereomert 1:4 arányú etilacetát-éter eleggyel kioldjuk és petroléteres mosás után a maradék -kristályos terméket megszárítjjk. Az anyalúgot továbbfeldolgozásra elt őssz ù k Kitermelés: 424,3 g (82%) N- [l/S/-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil] - -/S/-alanil-/S/-prolin-benzilészter-hidroklorid. Op.: 115-117°C. [ajp°= -48° /c—1, metanol/. Az R,S,S-diasztereomer-hidrokloridot tar falmazó etilacetát-éteres anyalúgot étermen•esítjük, az etilacetátos oldathoz ekvivalens nennyiségü trietil-amint adunk, és a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük. A szűrleihez ekvivalens mennyiségű oxálsavat adunk, majd 4-8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása közben forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük és a kivált dipeptid-észter-sót izoláljuk. Kitermelés: 46,8 g (70%) /S/-aIanil-/S/-prolin-benzilészter-oxolát. B módszer 31,2 g (100 mmol) /S/-alani!-/S/-prolin-benzilészter-hidrokloridot 200 m! etilacetátban szuszpendálunk, majd intenzív keverés közben 20 ml vízben oldott 7,0 g (50,7 mmol) kálium-karbonátot és 23,6 g( 1 lOmmol) 95%-os ^-etil-3-benzoil-akrilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 20 ml etiiacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázist kétszer 20 ml 20%-os vizes nátrium-klorid-oldatta! mossuk, majd az etilacetátos fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrjük. A szűrlethez 17 mi 6n sósavas etil-acetátot adunk, majd vákuumban 150 ml-re bepároljuk. A betöményített oldathoz 600 ml 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
