193747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ace-inhibitor hatású dipeptid-származékok és savaddíciós sóik előállítására
193747 A találmány tárgya űj eljárás S,S,S-konfigurációjú I általános képletű dipeptid-származékok és savaddíciós sóik előállítására. Az I általános képletben R hidrogénatomot vagy etilcsoportot, R’ hidrogénatomot R'metil- vagy -/CH2/4-NH2-csoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek közül az R helyén etilcsoportot, R1 helyén metilcsoportot és R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület enalapril, az R és R’ helyén hidrogénatomot és R1 helyén -/CH2/4- -NH2-csoportot tartalmazó vegyület lizinopril néven van forgalomban. Ezek a vegyületek az angiotenzint konvertáló enzim működését gátolják, s elsősorban vérnyomáscsökkentőként használatosak. Az I általános képletű vegyületeket elsőként a 12 401 számú európai szabadalmi leírás ismerteti. Az eljárás lényege, hogy a 2- -oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert reagálhatják a megfelelő dipeptiddel (L-alanil-L-prolin, vagy L-lizil-L-prolin), majd a kapott, telítetlen kötést tartalmazó adduktot redukálják és a diasztereomer-keverék formájában kapott I általános képletű vegyületet diasztereomerekre választják szét. Az összkitermelés 26 és 53% között változik. A 84 941 számú európai szabadalmi leírás eljárást ismertet II általános képletű vegyületek néhány reprezentánsának, illetvé számos további, azzal analóg szerkezetű vegyületnek az előállítására. A II általános képletben R”hidrogénatomot, etil- és terc-butil-csoportot, R”’hidrogénatomot, terc-butil-csoportot és benzilcsoportot jelent, és R4 jelentése metilcsoport, -/CH2/4- -NH2 vagy -/CH2/4-NH-R3 csoport, ahol R3 jelentése aminocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxikarbonil-csoport. A 84 941 számú európai szabadalmi leírás szerint a II általános képletű, továbbá az azzal analóg szerkezetű vegyületek diasztereomer-keverék formájában (S,S,S+R,S,S diasztereomerek) állíthatók elő a megfelelő III és IV általános képletű vegyületek reagáltatása útján. A III általános képletben R” , a IV általános képletben R”’ és R4 a II általános képletnél megadott jelentésű, és X savmaradékot jelent. Kitermelési adat nincs, és II általános képletű vegyületeket I általános képletű vegyületté nem alakították át. A 191 093 számú magyar szabadalmi leírás (1986.02.28.) szerint az enalaprilnak megfelelő II általános képletű vegyület (R”= =etil, R‘=metil és R’”=terc.butil vagy benzilcsoport) maleát-só alakban S,S,S-diasztereomer formájában állítható elő a megfelelő III és IV általános képletű vegyület reagáltatása útján. Kitermelése: 85%. 1 2 A 190 732 számú magyar szabadalmi leírás (1985.12.12.) szerint az enalaprilnak megfelelő II általános képletű vegyület (S,S, S konfigurációjú diasztereomer, bázis-alak) katalitikus hidrogénezésével, majd a terc.-butil-védőcsoport triflour-ecetsavas lehasításával, laboratóriumi körülmények között 92%-os kitermeléssel állítható elő az enalapril. A 4 442 030 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás két javított eljárásváltozatot ismertet enalapril-maleát előállítására, megjegyezve, hogy a lizánopril, és még néhány hasonló szerkezetű vegyület maleátja analóg módon állítható elő. Az egyik eljárásváltozat szerint első lépésben egy olyan II általános képletű vegyületet állítanak elő, melyben R”=R”’=hidrogénatom és R4=metilcsoprt. Ebből sósavas etanollal és katalitikus hidrogénezéssel (Pd/c; 2,7 atm) olyan I általános képletű vegyületet kapnak, amelyben R=R’=etilcsoport és R‘=metilcsoport. A kapott vegyület (sósavas-só) S,S,S+R,S,S diasztereomerek keveréke, és azt 54%-os kitermeléssel kapják. A következő lépésben az R’ helyén álló etilcsoportot szelektíven lehasítják, azaz megkapják az enalaprilt S,S,S + R,S,S diasztereomerek keverékeként (részkitermelési adat: 81 %), majd acetonitrilben választják le az S,S, S-enaíapril-maleátot. A sóképzésre kitermeési adat nincs megadva. A másik eljárásváltozat szerint első lépésben olyan II általános képletű vegyületet állítanak elő, melyben R” etil- és R”' benzilcsoport, R4 pedig metilcsoport. Az így kapott bázist katalitikus hidrogénezéssel (Raney Ni; 20 atm) enalapril-bázissá alakítják (S,S, S és R,S,S konfigurációjú diasztereomerek keveréke), majd maleát-só formájában nyerik ki az S,S,S-enalaprilt. Erre az eljárásváltozatra kitermelési adatot nem közölnek. Tapasztalatunk szerint mindkét változat összkitermelése 17-20% körüli. Az eddigieket röviden összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a 12 401 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás komplikált, és a kitermelési adatok meglehetősen ingadozóak (26-53%). A4442030 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt első eljárásváltozat gyenge pontja a szelektív dezetilezés, és mindkét eljárásváltozat összkitermelése alacsony (17- -20%). A 3124/83 és 3125/83 számú magyar szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárással laboratóriumi körülmények között valóban imponáló eredményt lehet elérni (összkitermelés 77-78%), azonban a sarzs-nagyság növelésével a kitermelés rohamosan csökken. A jelenség oka vizsgálataink szerint az, hogy a II általános képletű vegyület bázis formájában bömlékony és a sarzs-nagyság növekedésével járó műveleti idő növekedés 10 grammosnál nagyobb tételek hidrogénezésekor akár 30-40%-os veszteséget is okozhat. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
