193746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására
193746 A találmány tárgya eljárás az új, kalcium antagonista hatású (I) általános képlett! vegyületek előállítására. Az (I) általános képlett! vegyületek magas vérnyomás, angina pectoris és más kardiovaszkuláris betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány szerint előállított vegyületek kémiailag a kalcium csatorna blokkoló 1,4- -dihidro-piridin-származékok körébe tartoznak, a szív és az erek simaizomzatára relaxáló hatást fejtenek ki. A kalcium csatorna blokkoló vegyületek a különböző kémiai szerkezetű, a kardiovaszkuláris betegségek kezelésére alkalmas vegyületek igen fontos családját képezik. A simaizom relaxáló tulajdonsággal bíró kalcium antagonisták új csoportját képezik a dihidro-piridinek. Ezek legjellemzőbb képviselője, az (1) képletű nifedipin már több országban magas vérnyomás és angina ellen használatos. A (2) képletű nitrendipin kifejlesztés alatt áll, Ígéretes magas vérnyomás elleni szer. A találmány szerint előállított új (1) általános képletű 4-(helyettesített fenil) -1,4-dihidro-piridin-származékok hatásos angina elleni, magas vérnyomás elleni és értágító hatású gyógyszerek. Az (I) általános képletben R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport, metoxi-etil-csoport, vagy 2-piridil-metil-csoport, R3 jelentése metoxi-metoxi-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 egymással kapcsolódva (1-4 szénatomos) alkilén-dioxi-csoportot képez. Az (I) általános képletű vegyületekben R, és R2 lehet azonos jelentésű, ebben az esetben szimmetrikus a vegyület szerkezete, vagy R, és R2 jelentése különböző, ebben az esetben a szerkezet aszimmetria centrumot tartalmaz és két diasztereoizomer létezhet. Az (I) általános képletű vegyületek közül egyesek, amelyekben a íenilgyűrű 2- és 3 helyzetű helyettesítői egymáshoz kapcsolódva metilén-dioxi vagy etilén-dioxi csoportot alkotnak, különösen az IQB—837 V és az IQB— 838 V jelölésű vegyület, legfőképpen pedig az IQB—837 V jelölésű vegyület, mind in vitro, mind in vivo igen aktívnak bizonyulnak. A találmány szerinti (II) általános képletű helyettesített benzaldehidet — a képletben R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott — (III) általános képletű acetecet-sav-észterrel — a képletben R, jelentése az előzőekben megadott — reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű a-acetil-ß-(helyettesített fenil)-akrilsav-észtert (V) általános képletű 3-amino-krotonsav-észterrel — a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott — reagáltatjuk. A találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Ezek a gyógyászati készítmények 2 1 lehetnek orális, rektális, nazális, szublingvális beadásra alkalmas vagy injekciós készítmények. A gyógyászati készítményeket az (I) általános képletű hatóanyag vagy gyógyászati célra alkalmas sója és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyag összekeverésével állítjuk elő. A hordozóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyag vagy emészthető kapszula. A készítmény általában 0,1—99% hatóanyagot tartalmaz; például az injekciós készítmények hatóanyag-tartalma 0,5—10%, az orális adagolásra szánt készítményeké 10—80%. A találmány szerint előállított vegyületet hatóanyagként tartalmazó, egységdózis formájú, orális adagolásra alkalmas készítmények előállítására a hatóanyagot szilárd, por alakú hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, keményítővel, például kukoricakeményítővel, amilopektinnel, agárral, cellulózszármazékkal, polivinil-pirrolidonnal vagy zselatinnal keverjük össze. A készítmény tartalmazhat még csúszást elősegítő anyagot, például magnézium- vagy kalcium-sztearátot, Carbowaxot vagy más poli(etilén-glikol)-viaszt. A készítmény tablettává vagy pirula magjává préselhető. Ha pirulát kívánunk készíteni, a magot bevonattal láthatjuk el, például tömény cukoroldattal vonhatjuk be. A cukoroldat tartalmazhat akácmézgát, tál - kumot és/vagy titán-dioxidot. Képezhetünk bevonatot valamely filmképző anyag illékony szerves oldószerben készült oldatával is. A bevonatba színezéket is keverhetünk, például a különböző hatóanyag-tartalmak megkülönböztetésére. Lágy-zselatinkapszulák előállítására a hatóanyagot megfelelő olajban, pél dául olívaolajban, szezámolajban, földimogyoró olajban oldjuk. A kemény-zselatinkapszulák a hatóanyag granulumait tartalmazhatják por alakú hordozóanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, keményítővel, cellulózszármazékkal, polivinil-pirrolidonnal vagy zselatinnal keverve és tartalmazhatnak még magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat csúszást elősegítő anyagként. A találmány szerint előállított vegyületekből megfelelő segédanyagok alkalmazásával tartósan szabaddá váló vagy tartós hatású dózisegységek is készíthetők. A hozzáférhetőség szabályozására különféle eljárások használhatók. Készíthetők például bevonattal ellátott mikrogranulum'ok vagy részecskék, mátrixba ágyazott gyógyszerek vagy gyengén oldódó készítmények. Az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek elixirek, szirupok vagy szuszpenziók, például 0,1 —10 súly% hatóanyagot, cukrot, és alkohol, víz, glicerin, propilén-glikol elegyét és adott esetben aromaanyagot, szacharint és/vagy karboxi-metil-cellulóz vagy pektin diszpergálószert tartalmazó oldatok. A találmány szerint előállított vegyületek egy része savakkal, például hidrogén-klorid-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
