193746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására
193746 dal, foszforsavval, borkősavval és más szerves és szervetlen savakkal sót képezhet. Ezeknek a sóknak a vizes, célszerűen 0,1—0,5%-os vizes oldatát, adott esetben stabilizáló szerrel és/vagy pufferoló anyaggal együtt parenterális készítményként alkalmazzuk. Az oldatból előnyösen ampullába vagy fiolába zárva készítünk egységdózist. Az alkalmazandó hatóanyagdózist számos tényező befolyásolja, többek között például a beteg egyéni szükséglete. A megfelelő dózistartomány 10—50 mg naponta 1-3-szor beadva. Parenterális alkalmazás esetén a megfelelő dózis 1 —10 mg. A következőkben a találmány szerinti eljárást példákkal mutatjuk be. 1. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’-metoxi-metoxi-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-tnetil-észter (IQB—836 V) előállítása a) 2-metoxi-metoxi-benzaldehid előállítása 36,6 g (0,3 mól) szalicilaldehidet és 7,3 g nátriumot 72 ml zsáraz toluol és 18 ml abszolút etanol elegyében oldunk. A megfelelő nátriumsó kiválása révén keletkezett nagytérfogatú, sárga csapadék feloldására még 100 ml toluolt adunk az elegyhez és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet sós jégfürdőben lehűtjük, és lassan, erős keverés mellett hozzáadunk 24,7 g frissen desztillált monoklór-metil-étert. Az elegyet ezután 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a reakció előrehaladását a fehér nátrium-klorid csapadék képződésével követhetjük nyomon. A nátrium-kloridot kiszűrjük a reakcióelegyből, majd a szűrletet a visszamaradt szalicilaldehid eltávolítására híg nátrium-hidroxid-oldattal néhányszor mossuk. Ezután a szürletet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk az oldószert. 46%-os hozammal 23 g sárgásfehér olajat nyerünk. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. b) a-Acetil-ß-(2-(metoxi-metoxi)-fenil)-akrilsav-etil-észter előállítása Száraz benzolt tartalmazó Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 23 g 2-(metoxi-metoxi)-benzaldehidet, 18 g acetecetsav-etil-észtert és 10 ml száraz benzolt töltünk. Az elegyet teljes oldódásig melegítjük, majd 0,55 ml piperidint és 1,6 ml jégecetet adunk hozzá. Az oldatot ezután 2 órán át, a vízkiválás megszűnéséig, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, dietil-éterrel meghígítjuk, és 100 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó barna olajat desztillálással tisztítjuk. A következő reakciólépésben a 2,57.102 Pa nyomáson 135—145°C hőmérsékleten lejövő frakciót használjuk. 55%-os hozammal 21 g terméket nyerünk. 3 c) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’-(metoxi-metoxi)-fenil )-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-metil-észter előállítása 21 g a-acetil-ß-(2-(metoxi-metoxi)-fenil)-akrilsav-etil-észtert 50 ml izopropil-alkoholban oldunk, hozzáadunk 8,6 g amino-krotonsav-metil-észtert, majd a kapott elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárga olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk, majd a kapott kristályokat etil-acetát — ciklohexán 10:90 arányú elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. 60%-os hozammal 17 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 129,6°C. 2. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2J-3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-metil-észter (IQB—837 V) előállítása a) 2,3-(Metilén-dioxi)-benzaldehid előállítása 69 g (0,5 mól) 2,3-dihidroxi-benzaldehidet 825 ml dimetil-formamidban oldunk. A kapott sötét oldathoz 144,9 g kálium-fluoridot adunk. Az elegyet ezután jégfürdőben hűtjük és erős keverés mellett, lassan hozzáadunk 96 g dibróm-metánt. Ezt követően az elegyet 2 órán át 110—120°C hőmérsékleten farijuk, majd lehűtjük. A kapott fekete oldatot üvegszűrőn átszűrjük, a szűrőn maradt csapadékot 300 ml kloroformmal mossuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítva kapott fekete olajat 6.4 .102 Pa nyomáson desztilláljuk. Ily módon 73%-os hozammal 54,5 g viszkózus, tiszta, 6.4 . 102 Pa nyomáson 109,5°C forráspontú olajat nyerünk. A kapott olaj állás közben megszilárdul. b) a-Acetil-ß-(2,3-(metilen-dioxi)-feniI)-akrilsav-etil-észter előállítása 1. Eljárás Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 36 g 2,3-(metilén-dioxi)-benzaldehidet és 17 ml benzolban lévő 31,2 g acetecetsav-etil-észtert töltünk. Az elegyet 60—70°C-ra melegítjük, és hozzáadunk 0,96 ml piperidint és 3,84 ml jégecetet. A kapott tiszta oldatot 2 órán át, a vízkiválás megszűnéséig, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott, állás közben megszilárduló, sárga olajat etanolból átkristályosítjuk. 85%-os hozammal 55 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 97—100°C. 2. Eljárás 5 g 2,3- (metilén-dioxi) -benzaldehidet, 4,5 g acetecetsav-etil-észtert, 0,13 ml piperidint és 0,39 ml jégecetet 50 ml abszolút etanolban oldunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd majdnem szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz még 50 ml etanolt adunk, majd az elegyet még 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó, állás közben 4°C-on megszilárduló, sárga olajat etanolból átkristályosítjuk. 83%-os hozammal 7,3 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 97—100°C. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
