193745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-cianimido-ditioszénsav-dialkil-észterek előállítására
193745 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű N-ciánimido-ditioszénsav-észterek előállítására — ahol a képletben R metil- vagy etilcsoportot jelent — vizes ciánamid, széndiszulfid és alkálifém-hidroxid reakciójával, majd a keletkezett dialkáli-só alkilezése útján. Mint ismeretes az (I) általános képletű vegyületek fontos gyógszeripari intermedierek, így például a metilészter-származék az N-ciano-N’-2- (5-metil-4-imidazolil) -metiltio-etil-N”-metil-guanidin (cimetidin) nevű gyomorfekélyellenes hatóanyag szintézisének egyik kiindulási anyaga. Az irodalomból több módszer ismeretes az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Minden esetben ciánamidból és széndiszulfidból indulnak ki. Első lépésben alkalmas bázis jelenlétében a (II) általános képletű kétbázisú sót állítják elő — ahol a képletben M fématomot jelent — ezt elkülönítés és tisztítás után a megfelelő alkilezőszerrel reagáltatva jutnak el az (I) általános képletű vegyülethez. Az egyik módszer szerint eljárva az elkülönített (II) általános képletű vegyületet — mely képletben M ezüstatomot jelent — feleslegben alkalmazott metil-jodiddal reagáltatják: Liebigs Ann. 331, 28! (1904). Hasonló módszert ismertet a J. Org. Chem. 32, 1969 (1967), ahol is ezüst-só helyett kálium-sót alkalmaznak. A szerzők feleslegben alkalmazott metil-jodiddal, két lépésben észtereznek. Előnyös vizes acetonos közegben a félésztert készítitk el, elkülönítés után vízmentes acetonban kerül sor a második metilcsoport bevitelére. Mindkét említett módszer gazdaságtalan és nem kellő hatásfokú az ezüstsó, ill. metil-jodid használata miatt. Az utóbbi reakció a két lépéses metilezés miatt bonyolult. Lényegesen egyszerűbb és ugyancsak a (II) általános képietű dikáliumsóból — ahol M jelentése káliumatom — induló módszert ismertet a 191 526 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás. Ennek alapja az a felismerés, hogy a dikáliumsóból vizes közegben dimetil-szulfáttal előállított ciánimido-ditioszénsav-dimetilészter mellől vízgőzdesztillációval távolíthatók el a melléktermékek és a szennyeződések. Ezáltal jó minőségű terméket kapnak. Bár a leírás megemlíti, hogy a módszer a dikáliumsó kinyerése nélküli eljárásváltozatokra is alkalmazható, ezt azonban példával nem támasztja alá. Reprodukciós kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy jó minőségű dikáliumsóból és dimetil-szulfátból és vízgőzdesztilláció elhagyásával is megfelelő minőségű terméket lehet kinyerni, viszont csak elkülönített dikáliumsóból kiindulva lehet a módszerrel járó jó minőségű terméket előállítani. A 181 743. sz. magyar szabadalmi leírás olyan módszert ismertet, amely szerint cián-amidot, szén-diszulfidot és alkálihidroxidot reagáltatunk alkohol jelenlétében. A kelet1 2 kező dikálium'sót elkülönítés nélkül a megfelelő alkilezőszerrel reagáltatva kapják a kívánt terméket. A nyers termék tisztítást igényel, a tisztítás során az anyag jelentős része, mintegy 30%-a elvész. Ez a veszteség arra vezethető vissza, hogy a dikáliumsót alkohol jelenlétében készítik, emiatt egyéb mellékreakciókra, egyebek mellett xantogénát képződésre van lehetőség. Fázistranszfer katalízist, nevezetesen benzil-dimetil-ammónium-klorid alkalmazását, ajánlja a 60 049. sz. európai szabadalmi leírás. A vizes közegben vezetett reakció — jó hozam ellenére — gyakorlati szempontból kedvezőtlen a nagyon hosszú reakcióidő és az igen nagy szén-diszulfid-felesleg alkalmazása miatt. Megemlítésre érdemes a 46—26482 sz. japán szabadalmi leírásban ismertetett módszer. Itt úgy járnak el, hogy acetonos-vizes közegben reagáltatják a ciánamidot, alkáli-hidroxidot és szén-diszulfidot, majd külön lépésben metiljodiddal metileznek. Erősen megkérdőjelezi azonban a módszer reprodukálhatóságát az, hogy a leírásban kitermelésként megadott anyagmennyiség az elméleti hozam 125%-a. Vitatható továbbá a szabadalmi leírásnak az a megállapítása is, mely szerint külön tisztításra nincs szükség, mivel a megvalósítási példában megadott olvadáspont a technikai minőségű termék olvadáspontjánál közel 10%-kai alacsonyabb. Reprodukciós kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a leírásban ismertetett módszer szerint legfeljebb csak 45%-os hozam érhető el. A módszer egy másik komoly hátránya az igen nagy fajlagos térfogatigény. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, mellyel a fent részletezett módszerek hiányosságait kiküszöbölve, a (II) általános képletű dikáliumsó elkülönítése nélkül, optimális reakciókörülmények mellett, a végtermék utólagos tisztítása nélkül, jó hozammal jó minőségű termék állítható elő. A találmány alapja az a felismerés, hogy a cián-amidot, szén-diszulfidot és alkáli-hidroxidot víz és 3-6 szénatomszámú alifás keton megfelelő arányú elegyében, mint reakcióközegben reagáltatva, a dialkálisó igen jó hozammal keletkezik. Meglepő módon ezt a víz-keton arányt alkalmazva a reakció során egy szerves ketonos és vizes részből álló kétfázisú rendszer keletkezik. így a szerves fázisba szelektíven bekerülnek a melléktermékek, ugyanakkor a vizes fázis a dikáliumsó gyakorlatilag tiszta oldatát jelenti. A szerves fázis egyszerű elválasztása révén egy egyszerű tisztítási művelet valósul meg anélkül, hogy külön extraháló oldószert alkalmaznánk. A vizes fázisban oldott dikáliumsó alkalmas alkilezőszerrel, előnyösen dialkil-szulfáttal közel kvantitatívan diai kil-észterré alakítható. A fenti tisztítási műveletnek köszönhető, hogy az alkilezés után a reakcióelegyben visszamaradó mintegy 2—4% keton és 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
