193738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glioxilil-spermidin előállítására
A találmány tárgya eljárás a (II) képletű N- [4 - (3-amino-propil) - amino-butil] - 2,2-dihidroxi-acet-amid (a továbbiakban glioxilil-spermidin) előállítására. A találmány szerinti vegyidet fontos intermedier a cancerocid spergualin vegyületek szintézisében az immunmoduláló hatással rendelkezik. A találmány szerinti glioxilil-spermidin felhasználható cancerocid (tumorellenes) anyagok, így az N- [4- (3-atnino-propiI) - amino-butil] -2- - (omega-guanidino-zsírsav-amino) -2-hidroxi-acet-amid (a továbbiakban: 15-dezoxi-spergualin vegyületek) szintézisében. A fenti vegyületet a (XV) képlettel írjuk le, ahol a képletben n értéke 6-8. Már régebben is előállítottunk glioxilil-spermidint oly módon, hogy a Bacillus genushoz tartozó Bacillus laterosporus BMG 162-aF2 [deponálva a Fermentation Research Institute 5230 szám alatt] tenyészetéből nyert cancerocid anyagot, a spergualint hidrolizáltuk (Japán szabadalmi bejelentés 52263/1984; The Journal of Antibiotics, No. 34, 1622 /1981 /), továbbá olyan általános szintézist javasoltunk, melynek során a kiindulási anyagok egyike a 3-amino-l-propanoi volt (Japán szabadalmi bejelentés 192347/1982; The Journal of Antibiotics, No. 34, 1625 /1981 /). A fentiekben ismertetett eljárások kiválóan alkalmazhatók glioxilil-spermidin előállítására, azonban az ipari méretekben történő gyártás és a gazdaságosság szempontjából problémák merülnek fel. Az első eljárás esetében a spergualin, mint természetes anyagnak a felhasználása, problematikus, mivel a spergualin elkülönítése a tenyészléből és a tisztítás üzemi méretekben nehézségekbe ütközik. A második eljárás a 3-amino-1 -propanollal, mint kiindulási anyaggal, végzett általános szintézis a (III) képletű glioxilsav felhasználását is igényli, melyet nehéz előállítani, és a műveletek során az aldehid-védőcsoport bevezetése és eltávolítása nehézkes. Aldehid-védőcsoportként adott esetben például acetált, tioacetált, hidrazont, oximot és diacil-származékokat használhatunk. A fenti ismert szintetikus módszerek során a glioxilsav aldehidcsoportjának védése üzemi méretben problematikus. A találmány tárgya egyszerű szintetikus eljárás a glioxilil-spermidin előállítására. A találmány tárgya tehát eljárás (II) képletű glioxilil-spermidin előállítására, melynek során valamely (I) általános képletű vegyület—ahol a képletben R, jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport, azzal a feltétellel, hogy R, szimbólumok jelentése nem lehet egyidejűleg aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatorh, karboxilcsoport vagy amino-(1-5 szénatomos) aIkil-amino- ( 1 -6 szénatomos) - a Ikil-karbamoil-csoport—megfelelő szén-szén kötését szelektív oxidációval hasítjuk. A találmány szerinti új eljárás egyszerű szintetikus művelet, melynél nincs szükség 1 2 az aldehidcsoportnak sem a védésére, sem a védőcsoport eltávolítására. A szóbanforgó eljárás során az (I) általános képletű kiindulási vegyület R2 helyettesítőjének oxidativ hasítása útján a (II) képletű vegyületet kapjuk. Maga az oxidációs reakció jól ismert az aldehid és ketocsoportok oxidativ hasítására a szomszédos diói vagy azzal ekvivalens funkciós csoport szén-szén kötésének bontásánál. A találmány szerinti eljárás során ismert reagenseket és önmagában ismert eljárásokat alkalmazunk. Az (I) általános képletű kiindulási anyagnál általánosan alkalmazott reagens a perjódsav. Ha mindkét R, jelentése az (I) általános képletben hidroxilcsoport, akkor az alábbi reagensek bármelyikét alkalmazhatjuk: ólom-tetraacetát, jódozil-vegyületek, katalitikus oxigén (szerves savak kobalt/II/ sói), peroxo-kénsav, ezüst (I)-só, tallium- (III)-nitrát, tallium-(I)-etoxid, cérium(IV)-sav-szulfát, bizmutsav-sók, nikkel-peroxid, stb., melyeket adott esetben perjódsavval együttesen használunk. A reakció előrehaladása során a reakciókörülményeket az alkalmazott reagenstől függően változtathatjuk. Ilyen reagensek például a víz, ecetsav, triklór-ecetsav, metanol, etanol, éter, dioxán, benzol, benzonitril, acetonitril, piridin, 4-ciano-piridin, N,N-dimetil-formamid, anizol, klórbenzol, szulfolán, stb., melyek önmagukban vagy kombinációban a reakció során oldószerként alkalmazhatók. A reakció hőmérséklete széles tartományban változtatható, így például 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartomány lehet. A reakcióidő ugyancsak változtatható a reakciókörülményektől függően és ez az időtartam néhány perc és néhány nap között lehet. A fenti reagensek, különösen a perjódsav, előnyösen használható a vízben oldódó (I) általános képletű vegyület oxidativ hasítására. Például különösen előnyös az orto-perjódsav (H5J06), a nátrium-meta-perjodát (NaJ04) vagy a kálium-meta-perjodát (KJ04). A perjódsavak alkalmazása során a reakciót általában vizes oldatban hajtjuk végre, de a reakció lejátszódik szerves oldószert, így alkoholokat (például etanol vagy metanol), dioxán, éter, stb. tartalmazó vizes oldatban is. Az (I) általános képletű kiindulási vegyület oly módon állítható elő, hogy a megfelelő funkciós csoporttal ellátott és védétt savat aminnal kondenzáljuk,és így önmagában ismert reakcióval amid-kötést alakítunk ki, majd kívánt esetben a funkciós csoport védőcsoportját eltávolítjuk. Előnyösen olyan savakat alkalmazunk, melynek hidroxil- vagy aminocsoportja alfa- vagy béta-helyzetben van; ezek az anyagok könnyen hozzáférhetők és olcsók, akár természetes, akár szintetikus eredetűek. Ilyen vegyületek például a béta-hidroxi-alfa-aminosavak (például szerin, treonin), a polihidroxi-monokarbonsa-2 193738 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
