193730. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás azetidinonok előállítására
1 19373C 2 A találmány tárgya új eljárás azetidinonok, közelebbről az (I) általános képletű azetidinonok — a képletben R jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport, R2 jelentése 7—10 szénatomot tartalmazó íenil-alkil-, di ( 1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(7—II szénatomot tartalmazó) feni 1 -alki 1 - vagy 3—6 szénatomot tartalmazó 2-alkenil-csoport, és R3 jelentése 2,2-di ( 1 —4 szénatomot tártál mazó) alkil-l,3-dioxolán-4-ilcsoport - előállítására iparilag előnyös módon. Az (I) általános képletű vegyületek értékes köztitermékek, természetben előforduló vegyületek és gyógyhatású anyagok, közelebbről béta-laktám típusú antibiotikumok előállításában. Azetidinonok előállítására sokféle módszer ismeretes, és ezek között van egy olyan cikloaddíciós módszer, amelynek eredményeképpen optikailag aktív azetidinonok állíthatók elő. A 3-helyzetben (V) általános képletű csoportot - - ebben a csoportban R jelentése a fentiekben megadott — hordozó azetidinonoknak cikloaddíciós reakcióban való előállítására ismeretes egy savklorid és egy iminvegyület reagáltatásán alapuló módszer a Journal of Chemical Society, 1880 (1975) szakirodalmi helyről; egy, 2-klór-N-metil-piridinium-jodidból és egy savból képzett reakcióképes észter és egy Schiff-bázis reakcióján alapuló módszer a Synthesis, 210 (1979) szakirodalmi helyről; és egy, foszfóniumsóból és egy savból képzett reakcióképes észter és egy Schiff-bázis reakcióján alapuló módszer a Synthesis, 689 (1976) szakirodalmi helyről. Ezeknek a módszereknek azonban számos hátránya van, így például alacsony a hozamuk, hosszú reakcióidőt és bonyolult utókezelést, továbbá költséges kiindulási anyagokat igényelnek. Továbbá az említett szakirodalmak alapján ezekkel a módszerekkel az azetidinonok, közelebbről a 3-helyzetben (V)- általános képletű csoportot hordozó azetidinonok előállítását egyetlen lépésben kielégítő hozammal nehéznek tartják. Ezért az ilyen azetidinonokat, vagyis a 3-hetyzetben (V) általános képletű csoportot hordozó azetidinonokat a 46060/1983 számú, vizsgálat nélkül publikált japán szabadalmi bejelentés szerint úgy állítják elő, hogy valamely (VI) általános képletű sav — a képletben R jelentése azido-, ftálimido- vagy (VII) általános képletű csoport, és az utóbbiban R’ rövid szénláncú alkilcsoportot jelent — reakcióképes származékát egy Schiff-bázissal reagáltatják, majd az így képződött azetidinonok 3-helyzetü R-szubsztituensét aminocsoporttá alakítják és ezután a 3-amino-csoportot az R (O) CO-csoporttal helyettesítik. Tekintettel a szükséges reakciólépések megnövekedett számára, ez a szintetikus módszer ipari szempontból nem előnyös. Figyelembe véve, hogy az aminocsoport R (O) CO-védőcsoportja lehetővé teszi R típusának megválasztását a védőcsoport lehasítására alkalmazott módszer megválasz- 2 tásával, és hogy a 3-helyzetben (V) általános képletű csoportot hordozó azetidinonokat értékesnek tartják, mint hasznos köztitermékeket, ezek előállítására iparilag előnyös módon régóta fennáll az igény. A 96 279 számú európai közrebocsátási iratból ismeretes az ezután ismertetendő találmány szerinti eljáráshoz hasonló eljárás azetidinonok előállítására, amelynek során a meg felelő imineket először ftaloil-glicil-kloriddal reagáltatják, ezután a ftaloilcsoporttal védett azetidinonról a ftaloilcsoportot metil-hidrazinnal végzett kezeléssel lehasítják és csak ezt követően védik meg az azetidinon aminocsoportját benzil-oxi-karbonil-csoporttal úgy, hogy a szabad aminocsoportot klór-hangyasav-benzil-észterrel reagáltatják. E két járulékos lépés következtében az eljárás hozama több, mint 20%-kal rosszabb a következőkben ismertetendő találmány szerinti eljárás hozamánál. E körülményeket is figyelembe véve széleskörű kutatómunkát végeztünk az (I) általános képletű vegyületek előállítására iparilag előnyös módszer kidolgozása céljából, és felismertük, hogy egy, az aminocsoporton védett glicin, vagyis egy (IX) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése a korábban megadott — vagy az utóbbi sója és egy halogén-hangyasav-alkilészter bázis jelenlétében végzett reagáltatásakor kapott reakcióelegyet valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott — vagy az utóbbi sójával reagáltatva előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek egyetlen lépésben, gazdaságosan és ráadásul olyan, ipari szempontból fontosnak minősíthető előnyökkel, mint a rövidebb reakcióidő, egyszerűbb utókezelés és megnövelt hozam. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű azetidinonok — a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott — előállítására egy védett glicinszármazék és valamely (III) általános képletű iminszármazék — a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott — vagy sója reagáltatásával. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy védett glicinszármazékként valamely (IX) általános képletű védett glicin — a képletben R jelentése a korábban megadott - és egy halogén-hangyasav- ( 1 -4 szénatomos) -alkilészter reagáltatásakor kapott terméket használunk. R jelenthet például benzil- vagy 1 - feni 1 -éti I - -csoportot. R2 jelenthet tehát 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoportokat (például a benzilvagy 1-fenil-etil-csoportot) ; di ( 1 -4 szénatomos) alkoxi-(7-11 szénatomos) fenil-alkil-csoportkéní a benzilcsoport az előnyös; például a 2,3-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil- vagy a 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot) ; és a 3-6 szénatomot tartalmazó 2-alkenil-csoportokat (így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66
