193729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reumás megbetegedések terápiás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására
193729 1 A találmány tárgya eljárás új, foszfolipideket tartalmazó, reumás megbetegedések terápiás kezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyulladáscsökkentő hatású Oxicamszármazékok mellett speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolint tartalmaz 1:1 — 1 : 20 moláris arányban. Reumás megbetegedések kezelésére számos nem-szteroidális reuma elleni készítményt alkalmaznak. A leggyakrabban alkalmazott anyagcsoportok egyikét az Oxicam-ok képviselik, így például a Piroxicam. 4-Hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l,2-benzotiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxid. A reuma gyógykezelése rendszerint hosszú időt igényel. Azon gyógyszerekkel szemben, amelyek terápiás alkalmazása rendszerint hosszú kezelési időtartamon keresztül szükséges, különleges követelményeket támasztanak a hatásspektrum tekintetében. Az ilyen gyógyszerek napi bevételének következményeként elkerülhetetlen a gyomor-bél-traktusnak — mint az abszorpció helyének —, a májnak — mint kitüntetett biotranszformációs szervnek —, valamint a kiválasztási szerveknek nagymérvű megterhelése. így például ismeretes, hogy az Oxicam-okkal végzett tartós kezelésnél pl. gasztrointesztinális zavarok, beleszámítva a vérzéseket, továbbá vérképzési zavarok, fejfájások, szédülések, májkárosodások, vesekárosodások és ödémák jelentkezhetnek. A leggyakoribb mellékhatások a gasztrointesztinális zavarok. Az Oxicam-ok a máj- és a vesevezetékeken keresztül metabolizálódnak, illetve választódnak ki. Ez azonban — különösen korlátozott máj-* vagy vese-funkciójú pácienseknél — jelentős mellékhatásokhoz vezethet. Különösen ajánlatos az óvatosság azon betegeknél, akiknek májfunkciós zavaraik vannak, mivel egy csökkentett biotranszformáció növeli a lehetséges mellékhatások veszélyét. Ezért például a Sudoxicam-ot [4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil) -2H -1,2-benztiazin-3-karboxamid-1,1 -di - oxid], jelentős májtoxicitása miatt, vissza kellett vonni a klinikai vizsgálatokból (Side Effects of Drugs, Annual 6; Excerpta Medica 1982, 103. o.). A 28 56 333. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a nem szteroidális gyulladáscsökkentők gyomor általi tűrőképessége javítható foszfolipidek hozzáadásával, emellett a hatóanyagnak a foszfolipidhez való moláris aránya 1:20 értékig terjedhet. A találmány célkitűzése reumás megbetegedések kezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítási eljárásának kidolgozása, amely speciális hatóanyagként Oxicamszármazékokat tartalmaz és amelynek elviselhetősége — különösen a máj által — jobb, anélkül, hogy az Oxicam-ok gyulladásgátló hatását csökkentené. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az Oxicamszármazékok kis mennyiségű adagolásánál nem minden esetben mutatkozik 2 2 foszfolipidekkel való kombináció esetén a gyomor-bél-traktusnak a 28 56 333. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban leírt jobb elviselhetőségc, hanem ez csak nagyobb adagok esetére érvényes. Abban az esetben azonban, ha az Oxicamszármazékokat speciális, olyan l,2-diacil-glicero-3-foszíokolinekkel kombináljuk, amelyekben az acilcsoport túlnyomórészt telítetlen, 16, 18 és/vagy 20 szénatomos zsírsavgyökökből áll, úgy nemcsak a gyomor-bél-traktusban jelentkezik a kívánt hatás, hanem a készítménynek a máj által való elviselhetősége is javul. A speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek 75 — 86 tömeg% telítetlen zsírsavgyököt tartalmaznak. Előnyösek azok az 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek, amelyek zsírsavgyökként linolsav-, és/vagy linolénsav-, és/vagy olajsav-, és/vagy arachidonsavgyököt tartalmaznak, vagy a következő összetételű zsírsavkeverék gyökeit tartalmazzák: 10—20 tömeg% palm'itinsav 3— 5 tömeg% sztearinsav 8—12 tömeg% olajsav 62—69,5 tömeg% linolsav 4— 7 tömeg% linolénsav* emellett az acilgyökök egyes mennyiségeit úgy választjuk ki, hogy összegük mindig 100 tömeg%-ot eredményezzen és a telítetlen acilgyökök hányada legalább 75 tömeg% és legfeljebb 86 tömeg% legyen, az acilgyökök összmennyiségére vonatkoztatva. Példa arra az összetételre, amelynél a határérték mindig 100 tömeg%-ot tesznek ki és a telítetlen acilgyökök felső- és alsó határértékét elérjük, a következő: 20—10tömeg% palmitinsav 5— 4 tömeg% sztearinsav 10—12tömeg% olajsav 62—68 tömeg% linolsav 3— 6 tömeg% linolénsav. Különösen előnyben részesítettek azok az l,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek, amelyekben az 1- és 2-acil-csoport eltérő zsírsavkeverékek gyökeit tartalmazzák. Ezeknél az előnyben részesített 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolineknél az 1-helyzetű acilcsoport a következő zsírsavkeverék gyökeiből áll: 22—26 tömeg% palmitinsav 6— 9 tömeg% sztearinsav 8—12 tömeg% olajsav 50—54 tömeg% linolsav 4— 6 tömeg% linolénsav és a 2-helyzetű acilcsoport a következő zsírsavkeverék gyökeiből áll: 1— 2 tömeg% palmitinsav 0— 1 tömeg% sztearinsav 8—12 tömeg% olajsav 78—85 tömeg% linolsav 5— 8 tömeg% linolénsav, emellett az acilgyökök egyes mennyiségét úgy választjuk meg, hogy mindig 100 tömeg%-ot érjünk el és a telítetlen acilgyökök hányada legalább 75 tömeg% és legfeljebb 86 tömeg%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
