193729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reumás megbetegedések terápiás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására
193729 Példa arra az összetételre, amelynél a határérték ily módon 100 tömeg%-ra összegeződnek, a következő: 1 — acilcsoport: 22-26 7-9 2 — acilcsoport: tömeg% palmitinsav tömeg% sztearinsav tömeg% olajsav tömeg% linolsav tömeg% linolénsav tömeg% palmitinsav tömeg% sztearinsav tömeg% olajsav tömeg% linolsav tömeg% linolénsav. 12-9 54-50 5- 6 1-3 0-2 8-1 2 85-75 6- 8 A speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszíokolinek a (II) általános képletnek felelnek meg, amelyben R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő és a (III) általános képletű csoportot képviseli, ahol I értéke 1, 4, 7, 8 vagy 10. m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és n értéke 2 vagy 6. Példaképpen a következő csoportok említhetők meg: CH3(CH2)uCO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)7CH:CHCH2(CH2)6C0-, CH3(CH2)4(CH:CHCH2)2(CH2)6CO-, CH3CH2(CH:CHCH2)3(CH2)6CO- és CH3(CH2)4(CH:CHCH2)4(CH2)2CO-. A speciális l,2-diacil-glicero-3-foszfokolineket önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő (54 770, 54 768, 54 769 sz. európai szabadalmi leírás), különösen szójababból. Oxícamszármazékokként az (I) általános képletű vegyületek jönnek számításba; a képletben jelentése piridil-csoport vagy 5-meti!-3-izoxazolil-R2 R3-mal együtt egy rákondenzált benzolgyűrűt vagy tioféngyűrűt képvisel. Az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: 4-hidroxi-2-metil-N- (2-piridil) -2H- 1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l -dioxid (Piroxicam) 4-hidroxi-2-metil-N- (5-metil-3-izoxazolil) -2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid (Isoxicam) 4-hidroxi-2-metil-N- (2-piridil) -2H-tieno [2,3- -e] -l,2-tiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (Tenoxicam) 4-hidroxi-2-metil-N- (2-tiazolil) -2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,2-dioxid (Sudoxicam). Az Oxicamszirmazékokat a speciális 1,2- -diacil-glicero-3-foszfokolinekkel 1 : 1-től 1 : : 20-ig terjedő moláris arányban kombináljuk, előnyösen 1:1 — 1:10 moláris arányban. Terápiás alkalmazás céljára embereknél egy adagolási egység 5—300 mg Oxicam és 10—500 mg l,2-diacil-glicero-3-foszfokolin kombinációja naponta, előnyösen Piroxicamból 10—20 mg-ot, illetve Isoxicam-ból 100— 300 mg-ot kombinálunk 50—250 mg 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinnal. Állatokon végzett egésztest-autoradiográfiás vizsgálatok azt igazolták, hogy a speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolinek orális bevitel után gyorsan és tartósan feldúsulnak 5 a gyomor- és bél-nyálkahártyában, különösen azonban a májban és tartós védelmet nyújtanak a gyógyszerek által okozott károsodások ellen. Mint azt patkányokon in vivo végzett kísérletek igazolták, a gyultadáscsök- 10 kentő szerek által indukált negatív enzimváltozások a májban a speciális 1,2-diaciI-glicero-3-foszfokolinek hozzáadásával normalizálhatók. A speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolin- 15 ból és az Oxicam-okból álló új kombináció beadása és alkalmazása céljából a találmány szerinti kombinációt megfelelő gyógyszerformává — így például kapszulákká, oldatokká, emulziókká, tablettákká, porokká vagy 20 szétrágható kapszulákká — alakítjuk. A speciális 1,2-diacil-glicero-3-foszfokolineknek az Oxicam-okkal alkotott kombinációját önmagukban ismert eljárásokkal lágy zselatinkapszulákba vagy előnyösen kemény 25 zselatinkapszulákba tölthetjük, például a 30 22 136 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárás szerint, adott esetben megfelelő segéd- és töltőanyagok hozzáadása után. A 30 lágy vagy kemény zselatinkapszulák egészben lenyelhetők vagy szétrághatók. A szétrágható kemény zselatinkapszulák előállítására a speciális l,2-diacil-glicero-3- -foszfokolineket az Oxicam-okkal együtt, 35 gyógyszerészetileg inert hordozóanyagokkal — így például viaszokkal, hidrogénezett olajokkal, természetes, fél-szintetikus vagy szintetikus trigliceridekkel és ezek elegyeivel, így kakaóvajjal—, valamint szokásos szuppo- 40 zitórium'-alapanyaggal, például triglicerid-bázisokkal, így pl. Witepsol-szuppozitórium-alapanyaggal (lásd H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, 1971, 9. kötet, 548—550. és 632—634. oldal); zsíralkoholokkal, szilárd szénhidrogénekkel, így vazelinekkel vagy paraffinsolidummal), telített zsírsavakkal, így laurinsavval, mirisztinsavval, palmitinsavval, sztearinsavval; emulgeátorokkal, így etoxiie- 50 zett trigliceridekkel, polietoxilezett növényi olajokkal; zsírsav-cukor-észterekkel; szilikonokkal; zselatinnal; metil-cellulózzal; hidroxi-propoxi-cel lu lózza I; hidroxi-propil-cellulózzal; poljetiién-glikólókká 1 ; polivinii-pirrolidon- 55 nal; poli vini 1 -a 1 koho Hal; poliakrilsavval és ezek sóival összekeverjük. A masszákhoz olyan mennyiségű etanolt adunk, hogy koncentrált, de szobahőmérsékleten vagy ennél némileg magasabb hőmérsékleten nyomás alatt folyóképes terméket kapjunk, vagyis, hogy a termék ezen a hőmérsékleten nyomás alatti szállítás esetén éppen elegendően csekély vagy kis viszkozitású legyen és ez a termék az ismert, a folyadékok letöltésére járulékos berendezéssel és mele- 65 gíthető töltőfdvókával rendelkező töltőberen-4 3
