193725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav- és indol-karbnsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193725 4 A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját alkotják az (Ip) általános képletű vegyületek és azok sói. A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját képezik az (Iq) általános képletű vegyületek, amelyekben R8’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Z’ metoxicsoportot jelent. A (III) általános képletű csoportok közül előnyösek azok a (Illa) általános képletű csoportok, ahol R/ 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, különösen metoxicsoportot, R5’ hidrogénatomot, R6’ amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-, különösen (metil-amino) - -csoportot és R/ halogénatomot, elsősorban klóratomot jelent. A (XII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol: a) m = 2, n = 0, o = 0, p = 1, R9 = R10 = = R1 ! = R i2 = H és R8 = CH3; b) m = 2, n = 0, o = 1, p = 0, R9 = R10 = = Rn = R12 = H és R8 = CH3; c) m = 1, n — 1, o = 1, p = 0, R9 = R10 = = R11 = R12 = H és R8 = CH3; d) m = 0; n = 1, o = 1, p = 0, R9 = R10 = = R,, = Ri2 = H és Rg = CH3; e) m = 1, n = 1, o = 1, p = 0, R9 = R,0 = = R, I = R ! 2 = H és Rg = CH3; f) m = 2, n = 0, o = 0, p = I, R9 = R10 = = R11 = R is = H és Rg = CH3; g) m = 0, n = 1, o = 1, p = 1; h) m = 1, n = 0, o = 1, p = 0; i) m = 2, n = 1, o = 1, p = 0; és j) m = l,n = 0, o = 1, p = 0. Ha D jelentése valamilyen (IV)-tői (XI)ig terjedő általános képletű csoport, akkor két különböző konfigurációja lehet: az a- vagy endo-konfiguráció, amelyet az (a) általános képlet ábrázol, valamint a ß- vagy exo-konfiguráció, amelyet a (b) általános képlet ábrázol. E két különböző konfigurációt úgy definiálhatjuk legalkalmasabban, hogy egy vonatkoztatási (referens) síkot fektetünk a gyűrű szénatomjai és nitrogénatomja közé úgy, hogy a nitrogénatom e sík felett, és az alkilénhíd e sík alatt helyezkedik el. Egy (IV)-tői (XI)-ig terjedő általános képletű csoport a-konfigurációjú akkor, ha az A-CO-B általános képletű csoport a sík alatt, az alkilénhíddal azonos oldalon helyezkedik el. Ez megfelel az endo-konfigurációnak, valamint például a tropinmolekulában meglevő konfigurációnak. Egy (IV)-tői (XI) -ig terjedő általános képletű cserport ß-konfiguräciojü akkor, ha az A-CO-B általános képletű csoport a sík felett, a nitrogénatommal azonos oldalon helyezkedik el. Ez megfelel az exo-konfigurációnak, valamint például a pszeudo-tropin-moiekulában meglevő konfigurációnak. Az alábbiakban az exo/endo megnevezést alkalmazzuk. Előnyösek az endo-izomerek. Ha D jelentése (XII) általános képletű csoport, akkor két különböző konfigurációja lehet: ezeket például az (R) és (S) általános képlet ábrázolja. 3 Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok savaddíciós és kvaterner ammóniumsóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő A-CO-OH általános képletű vegyületet — ahol A jelentése a tárgyi körben meghatározott — vagy annak valamilyen reakcióképes származékát egy megfelelő H-B-D általános képletű vegyülettel — ahol B és D jelentése a tárgyi körben meghatározott — kondenzálunk. A találmány szerinti amidokat és észtereket az analóg vegyületek esetére leírt, szokásos kondenzációs módszerekkel állíthatjuk elő. A karbo'xilcsoportot például a karbonsavamidok előállítása céljából reakcióképes savszármazékká alakíthatjuk. E célra reakcióképes savszármazék in situ (helyben) való kialakítására a sav N,N’-karbonil-diimidazollal vagy N-hidroxi-szukcínimiddel végbemenő reakcióját alkalmazhatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy oxalil-kloriddal savkloridot készítünk, és ezt alkalmazzuk reakcióképes savszármazékként. Szulfonsavak esetében előnyösen a savkloridot használjuk. Észterek előállítása céljából az alkoholt például valamilyen alkálifémsója — előnyösen lítiumsója — alakjában alkalmazhatjuk. E sókat a szokásos modor készítjük, például úgy, hogy az adott alkoholt tetrahidrofurános oldatban n-butil-lítiummal reagáltatjuk. Kívánt esetben — különösen amidok előállítása során — valamilyen heterociklusos vagy tercier amint, például piridint vagy trietil-amint is adhatunk a reakcióelegyhez. E reakciókat célszerűen körülbelül 10°C és körülbelül 100°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. Savamidok készítése során, valamint általában a (IV) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek készítése során előnyösen magasabb hőmérsékleteken dolgozunk. Közömbös szerves oldószerként célszerűen például tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt használunk. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisformái sókká alakíthatók. Savaddíciós sókat előállíthatunk például a szokásos módon úgy, hogy egy megfelelő savat’alkalmazunk. A sóképzés céljára célszerűen sósavat, malonsavat, bróm-hidrogénsavat, maleinsavat, almasavat, fumársavat, metán-szulfonsavat, oxálsavat és borkősavat alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületekből a szokásos módon — például metil-jodiddal reagáltatva — kvaterner ammóniumsókat képezhetünk. Amennyiben valamely kiinduló anyag előállítását nem írjuk le, akkor az vagy ismert, vagy a szokásos módon előállítható. À találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-íokokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
