193725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav- és indol-karbnsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193725 A táblázatokban az alábbi rövidítéseket használjuk: 1) jelentése: bomlás „FŰM“ jelentése: a bázis hemifumarátja 2) jelentése: a sztereokémiái alak IS*, 3R*, 5R*, 6R* „Higfum“ jelentése: hidrogén-fumarát A példákban ismertetett eljárásokkal a végterméket 40—70% kihozatallal kaptuk. 1. példa 1 H-Indol-3-karbonsav- [ (3R*, 4S*) -1 -azabiciklo [2.2.1 ] hept-3-il] -észter (exo-forma) [(I) általános képlett! vegyület, ahol A jelentése (II) általános képlett! csoport, a karboxilcsoport 3-as helyzetben van, B = -O-, D egy (IV) képlett! csoportot jelent; exo-konfiguráció] előállítása 450 mg (4 mmól) 1-azabiciklo [2.2.1]heptán-3-olhoz 4 mmól butil-lítium hexános oldatát csepegtetjük, utána az elegyet 25°C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd térfogatát felére betöményítjük. Ekkor az elegyet 10 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, 5 és 1,69 g indol-3-karbonsav-imidazolidot adunk hozzá (amelyet a szokásos módon állítunk elő úgy, hogy N,N’-karbonil-diimidazolt száraz tetrahidrofuránnal készült oldatig ban indol-3-karbonsavval kezelünk). Az így kapott oldatot 12 órán át 50°C hőmérsékleten melegítjük, utána 1 n vizes nátrium-karbonát-oldat és diklór-metán között.megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd 10 betöményítjük. így 1,2 g fehér, habszerü anyagot kapunk, amelyet ötvenszeres mennyiségű szilikagélből készült oszlopon kromatografálunk. Az eluálásra 5% metanolt és 0. 2% vizes ammónium-hidroxidot tartalmazó -J5 diklór-metánt használunk. 550 mg mennyiségű melléktermék eluálása után 50% kihozatallal kapjuk a cím szerinti terméket, amely diklór-metán és hexán elegyéből való átkristályosítás után 181 — 183°C-on 20 bomlás közben olvad. Hasonló módon állítottuk elő az alábbi 1. és 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. 6 1. táblázat A jelentése: (II) általános kepletű csoport A pálda sorszáma A karbonilcsoport helyzete B Konfiguráció A D csoport általános képlete *e Op. °c Bázis vagy sdforma 2. 3-0-endo (XI) (Z = -OCH3)-ch3 90-92 Higfum 3. 3-0-(endo) (X) (1 ’ 3)-ch3 176-178 bázis 4. 3-0-endo (V)-ch 3 184-185 bázis 5. 3-0-(endo) (X) (1 - 2)-CH3 189-190 bázis 6. 3-0-(exo) (X) (1 = 3)-ch3 209-210 ^ ba'zis 7. 3-0-endo (IV)-266-268 hidroklórid 8. 3-0-exo (VII) (t = 1)-CH3 192—193** bázis 9. (-) 3-0-endo (V)-ch 3 195-197 bázis 10. (+) 3-0-endo (V)-ch 3 190-194 bázis 1 1 . 3-0-endo (VI) ch3 140-148 FŰM 12. 5-oendo (XI) (Z = -OCH3)-ch3 155-158 hidroklorid ( ) jelentése a "konfiguráció'" oszlopban: a gyűrű száicformájú 2. táblázat A pe'lda (III) altalános kepletu csoportban Konfigu- A D csoport sorszama Re r5 Re R 7 B ráció általános keplete Re 0p. (°C) Sóforma 13.-OCII3 H-NHCII3 Cl-NH-exo (IV)-- 254-255 hidroklorid 14.-och3 H-IIHCH3 Cl-NH-endo (IV) — 237-238' hidroklorid 15. példa (-)-lH-3-Indol-karbonsav- [2S- ( 1-metil-2-pir- 55 rolidinil-metil)-észter] [(I) általános képletű vegyület, ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, a karbonilcsoport 3-as helyzetben van, B = -O-, D egy (XII) képletű csoportot jelent, amelyben o = n = 0, m = 2, p = m = 1, R, = CH3 és R9 = R10 = H; W S-konfiguráció] előállítása a) lépés: N- (Metoxi-karbonil) -L-prolin előállítása 57,5 g L-prolint 300 ml piridinben szuszpendálunk, és az így kapott keveréket 0°C és 4 7°C közötti hőmérsékleten egy óra alatt 39 ml metil-(klór-formiát) és 30 ml absz. diklór-metán elegyéhez csepegtetjük. Az adagolás befejezése után kapott, csaknem tiszta oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána 0—5°C hőmérsékletre hűtjük, és 1-es pH-érték eléréséig körülbelül 10%-os sósavoldatot adagolunk hozzá. Ezután az elegyet diklór-metánnal ötször extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, egyszer vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, majd kétszer egymás után toluolt adunk hozzá, és ezt
