193724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo-(5,4-c)piridin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193724

képletben X“=NR8=p-CH3-C6H4S02] 45 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 16 órán át állni hagyjuk, majd közel 13 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. A nyers maradékot, vagyis a kb. 6 g 2-guanidino-5- [ (metil-tio) - (N-tozil-imino) -metil] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint [ (V) általános képletben R,=H, R2=R6-NH-C(=N-R7) -, R6=R7=H, n=0,

I

X“=NR8, Rg=p-CH3-C6H6-S02] 105 ml vízmentes etanolban oldjuk és 9,3 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. A reakciólegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A közel 6 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 2,87 g (47%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 229—232°C, bomlás közben.

20. példa

2-Guanidino-5-( N’-metil-N-benzoil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23496)

(n=0, R, = H2N-C(NH) —, R2=H, R3=

=CH3, X=NR8, Rs=COC6H5)

2,96 g (15 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint adunk szobahőmérsékleten 4,06 g (18 mmól) N-benzoil-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonát [(IV) általános képletben X“=NRH, R8=C6H5CO] 75 ml vízmentes etanollal készült oldatához. Az elegyet ,24 órán át állni hagyjuk, majd leszűrjük. 70% hozammal 2-guanidino-5-[ (metil-tio) - (N-benzoil-imino) -metil] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános képletben R,=R6-NH-C(=N-R7) —, R2=R6=

= R7=H, n=0, X“=NRg, R8=C6H5C0] kapunk.

4 g (10,68 mmól) fenti vegyületet 90 ml vízmentes etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 9,31 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. 11 óra múlva a terméket leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. 2,25 g (59%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 238—241°C.

21. példa

2-( N,N’-Diciklohexil-guanidino)-5-(izopropil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása

(n=0, R|=C6H,i-NH-C(==N-C6Hn) -,

R2=H, R3=CH(CH3)2, X=0)

2,4 g (10 mmól) 2-amino-5-(izopropil- karba moi I ) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo (5,4-c]piridin 20 ml vízmentes dimetil-íoramiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,337 g (3 mmól) piridin« .

13-hidrogén-klorid és 3,09 g (15 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, A reakcióelegyet 4 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot jeges vízben oldjuk. A vizes oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és diklór-metánnal extrahá‘juk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A közel 5 g maradékot szilikagélen oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálási etil-acetáttal végezzük. 2,2 g (50% ) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, fehér hab formájában.

'H-NMR-spektrum (CDCI3, 200 MHz) ő(ppm) í,15 (d, 6H, -CH(CH3)2)

1,1—2,0 (m, 20H, 2 x (d) képletű csoport) 2,64 (m, 2H, -ÇH2-CH2-N (ÇO)-)

3,54 (bs, 2H, 2 x (e) képletű csoport)

3,67 (t, 2H, -CH2-ÇH2-N(-ÇOB

4,00 (m, 1H, -NH-CH(CHOP

4,26 (d, IH, -NH-CH(CHdó)

4,35 (t, 2H. -CH2-N(-CO)-CH2-CH2).

14

22. példa

2-Guanidino-5-(ciklopropil-karbamoiI)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazoIo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23712)

(n=0, R,=H2N-C(=NH)-, R2=H, R3= = ciklopropil, X=0)

A 15. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocinát helyett ciklopropil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 50%, olvadáspontja 215—216°C, bomlás közben.

23. példa

2-Gu anidino-5-( ciki open til-karbamoi! )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23849)

(n==0, R, = H2N-C(=NH) —, R3=H, R3= =ciklopentil, X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett ciklopentil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 60%, olvadáspontja 228—229°C, bomlás közben.

24. példa

2-Guanidino-5-(metil-karbamoil)-4,5,6,7- -tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása

ÍFCF 939091

(n=0, R|=H2N-C(=NH) —, R2=H, R3= =CH„ X=0)

A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett metil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 62%, olvadáspontja 236°C, bomlás közben.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

35

60

65