193724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo-(5,4-c)piridin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193724 ben R,=R2=H, n=0, X“ =NR8, R8=p-CH3- -C6H4S02] kapunk, olvadáspontja 191 — 195°C. A kapott anyagot 110 ml vízmentes etanolban oldjuk és 5,88 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet közel 5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot (kb. 6 g) acetonitrilből kristályosítjuk. 4,38 g (76%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 206—208°C. 14. példa 2-Amino-5-( N’-metil-N-benzoil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23495) (n=0, Ri=R2=H, R3=CH3, X=NRg, R8== =toC6H5) 5,4 g (24 mmól) N-benzoil-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonát [(IV) általános képlet- I ben X“=NRg, R8=COC6H5] 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 3,1 g (20 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint adunk. A reakcióelegyet 31 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A közel 8,5 g maradékot [(V) általános képletben R,=R2= 1 = H, n=0, X“=NR8, R8=C0C6H5] 50 ml vízmentes etanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 10 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. Körülbelül 8 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk és a közel 7.5 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 5.6 g (88%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 124—128°C. 15. példa 2-Guanidino-5-(izopropil-tiokarbamoiI)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22940) (n=0, R,=H2NC(=NH) —, R2=H, Rs= 1 =CH(CH3)2, X=S) 0,986 g (5 mmól) 2-guanidino:4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,606 g (6 mmól) izopropil-izotiocian'átot. 7 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk és a kb. 1,6 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,24 g (83%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 238°C,bomlás közben. 16. példa 2-Guanidino-5-(izopropiI-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23067) (n=0, R,=H2N-C(=NH) —, R2=H, R3= =CH(CH3)2, X=0) 11 A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett izopropil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 70%, olvadáspontja 210—213°C, bomlás közben. 17. példa 2-Guanidino-5-( N’-metil-N-ciano-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23171) (n=0, R,=H2N-C(=NH) R2=H, R3= =CH3, X=NRg, R8=CN) 3.95 g (20 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 40 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 3,51 g (24 mmól) N-ciano-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonátot [(IV) általános képletben X“=NR8, R8=CN] adunk. Az elegyet 30 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk és a nyers maradékot szilikagélen oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást növekvő koncentrációban metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük. 4,7 g (80%) 2- -guanidino-5 - [ (metil-tio) -(N-ciano-imino)-metil] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános képletben R, = R6NH-C( = NR7) -, R2=R6=R7=H, n=0, X“ = NR8, R8=CN] kapunk, olvadáspontja 224—227°C. A kapott vegyületet 93 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük szobahőmérsékleten. Az elegyet 24 órán át állni hagyjuk, majd a csapadékot leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. 2,21 g (50%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 243—246°C, bomlás közben. 18. példa 2-Guanidino-5-( N’-benzoil-amidino) - -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23184) (n=0, R,=H2N-C( = NH) —, R2=H, R3= =COR4, X=NR8, R8=H, R4=C6H5) 2.96 g (15 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,74 g (18,75 mmól) benzoil-ciánamidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 110°C-on melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot (kb. 6 g) acetonitrilből kristályosítjuk. 2,06 g (40%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 243—246°C. 19. példa 2-Guanidino-5-(N’-metil-N-tozil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23494) (n=0, R,=H2N-C(NH) —, R2=H, R3= ! =CH, X=NR8, R8=S02C6H4CH3) 2.96 g (15 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint adunk szobahőmérsékleten 6,2 g (22,5 mmól) N-tozil-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonát [(IV) általános 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
