193722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-di(n-propil)-4-hidroxi-3-metánszulfonamido- fenil-amin és a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193722 1 . tábládat (III) általános képletű vegyületek f armakolo'giai hatása 3 4 Vegyület ** Rt Rí r3 EC50 (nmól/l) effektor 3H-NE felálfáiválasz szabadulás agonista DA 2 da2 A n-C3H7 n-C3H7 ch3 2 10 760 B H H ch3 300* 3000 355 C H ch3 ch3 30* 300 25 D H Í-C3H7 ch3 1000 n.v. 2000 az érösszehúzódá s miatt nem lehet magasabb konc en t rác ióban vizsgálni a vegyületet * * a vegyületeket savaddícios sóik formájab. in vizsgáljuk n.v. : nem vizsgáltuk A találmány szerinti eljárással előállított A vegyület erős DA2-agonista hatással (EC50 = 2 mmól/1 effektor válasz mérése és 10 nmól/l norepinefrin felszabadulás mérése esetén) és gyenge alfaragonista aktivitással (EC50 = 760 nmól/l) rendelkezik, amely a kívánt, DA2-receptor helyek iránti nagy szelektivitást bizonyítja. A fenti vizsgálatok során nem észleltünk alfarmediálta érösszehúzódást. A 3 574 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett primer amin, a B vegyület — amely a fenti szabadalmi leírás szerint előnyös vegyület — csak igen gyenge DA2-aktivitással rendelkezik (EC50 = 3000 nmól/l norepinefrin felszabadulás mérése esetén). Az effektor válasz vizsgálata során 300 nmól/l koncentrációnál érösszehúzódást is észleltünk, ami megerősíti azt a tényt — amit egyébként a fent idézett szabadalmi leírásban is említenek —, hogy a primer amin jelentős szimpatomimetikus vagy presszor aktivitással rendelkezik. A C vegyület — amely a 3 574 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7. példájából ismert — szekunder amin, és szintén érösszehúzó aktivitással bír, alfa,-agonista aktivitása következtében (EC50 = = 25 nmól/l), továbbá gyenge DA2-aktivitása van (EC50 = 3000 nmól/l, norepibefrin felszabadulás mérése esetén). Az 1. táblázatban ismertetett A vegyület az alfa2-agonista aktivitás kimutatására szolgáló szokásos tesztben — melyet izolált tengerimalac szívpitvar-szöveten végeznek — nem mutat aktivitást. A 3 574 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert B és C vegyület ugyanakkor a fenti vizsgálatban jelentős alfa2-aktivitást mutat. Az N,N-di (n-propil) -4-hidroxi-3-metánszulfonamido-fenetil-amin fent bizonyított specifikus preszinaptikus dopamin-agonista (DA2) aktivitása következtében csökkenti a norepinefrin felszabadulást bizonyos perifériás preszinaptikus idegvégződésekből, ezáltal antagonizálja bizonyos kardiovaszkuláris rendellenességek — például angina vagy magas vérnyomás — esetén a nagy szimpa- 20 tikus túlterhelés hatását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület DA2-agonista hatásmechanizmusának ardiovaszkuiáris megnyilvánulása pontosan az ellentéte annak, amely a 3 574 741 számú amerikai egyesült 25 államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett rokon szerkezetű vegyületek szimpatomimetikus aktivitása alapján várható volt. Az utóbbi vegyületek aktivitása ugyanis presszor vagy érösszehúzó hatásokban nyilvánul meg, 30 amely anginás vagy magas vérnyomású betegek esetén erősen ellenjavallt. Fentiek következtében az (I) képletű vegyületet, vagy nem toxikus sóit a humán- és állatgyógyászatban specifikus, DA2-agonista 35 aktivitást igénylő alanyok kezelésére használhatjuk oly módon, hogy a kezelendő alanynak belsőleg, előnyösen orálisan vagy parenterálisan adjuk a hatóanyag hatásos, de nem toxikus mennyiségét. A hatóanyagot transz- 40 dermálisan vagy rektálisan is alkalmazhatjuk. A hatóanyagként (1) képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt különböző kardiovaszkuláris rendellenességek, különösen angina és magas 45 vérnyomás kezelésére használhatjuk. A hatóanyag nem toxikus mennyisége alatt a hatóanyag azon mennyiségét értjük, amely nem vált ki szimpatomimetikus hatásokat, közelebbről presszor vagy érszűkítő hatást, 50 sem egyéb nyilvánvaló toxikus tüneteket. A hatóanyag hatásos dózisa célszerűen 1 — 100 mg, előnyösen 10—50 mg. A fenti dózist napi 1—4 alkalommal adjuk a kezelendő alanynak. A hatóanyagot előnyösen orális 55 készítmény formájában alkalmazzuk. A találmány szerinti, hatóanyagként (I) képletű vegyületet, annak sóját tartalmazó DA2-adrenoceptor stimuláló hatású, vérnyomáscsökkentő és anti-anginás aktivitásban 60 megnyilvánuló hatású gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. A hatóg5 anyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a kívánt DA2-stimulá!ást, és az annak 3
