193722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-di(n-propil)-4-hidroxi-3-metánszulfonamido- fenil-amin és a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193722 következtében megnyilvánuló kardiovaszkuláris hatást elérjük, mellékhatások kiváltása nélkül. Az egységdózis készítmények célszerűen 1 —100 mg, előnyösen 10—50 mg mennyiségben tartalmazzák az (I) képletű hatóanyagot, a fenti mennyiséget a szabad bázisra adtuk meg. Az (I) képletű vegyületet egyéb, kardiovaszkuláris hatású szerekkel — például diuretikus szerekkel, így hidrokiór-tiaziddal, triamterénnel vagy furoszemiddel, kalciumcsatorna-blokkoló szerekkel, így nifedipinnel vagy verapamillal; ß-adrenerg-blokkolo szerekkel, így propranolollal; ACE-inhibitorokkal, így kaptoprillal; vagy kardiotonizáló szerekkel, így amrinonnal vagy milrinonnal — is kombinálhatjuk, kardiovaszkuláris rendellenességek kezelése céljából. A találmány szerinti eljárást közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 91,8 g (0,552 mól) 4-metoxi-fenil-ecetsav és 75 ml (124,5 g, 1,05 mól) tioni 1-klorid elegyét 500 ml toluolban és 2 ml dimetil-formamidban egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet toluol segítségével szárazra pároljuk. Hozzáadunk 150 ml di (n-propil)-amint metilén-kloridban, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metilén-kloridot és az amin feleslegét ledesztilláljuk, majd az elegyet éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist 10%-os sósavoldattal, 10%-os fiátrium-hidroxid-oldattal, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 127,2 g (92%) sárgásbarna olaj formájában N,N-di (n-propil) -4-metoxi-fenil-acetamidot kapunk. 750 ml (0,735 mól) 0,98 mól/l koncentrációjú tetrahidrofurános bór-hidrid-oldathoz 127,2 g (0,51 mól) nyers acetamid tetrahidrofurános oldatát adjuk. Gél képződik, amelyet mechanikus keverővei megbontunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, metanollal kezeljük, néhány napon át keverjük, majd bepároljuk. Sárga olajat kapunk, melyet híg sósavoldattal gőzfürdőn 2 órán át kezelünk, majd az elegyet lehűtjük és éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldattai megldgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. 101 g sárga olajat kapunk, melyet 113—!16°C-on 64,5 Pa nyomáson ledesztillálunk. 90,3 g (75,3%) N,N-di(n-propil)-4-metoxi-fenetil-amint kapunk, színtelen olaj formájában. Elemanalízis eredmények a C)5H25NO összegképlet alapján: számított: C = 76,55%, H = 10,71%, N = 5,95% ; talált: C = 76,70%, H = 10,66%, N = 5,94%. 90,3 g (0,384 mól) fenti metoxiszármazék és 400 ml frissen desztillált 48%-os hidrogén-bromid elegyét 3 órán át visszafolyató 4 5 hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A kapott kristályos maradékot metanolból és éterből átkristályosítjuk. 102 g (88%) N,N-di(n-propil)-4-hidroxi-fenetil-amint kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 158—160°C. 48.1 g (0,160 mól) fenti hidroxiszármazék 250 ml ecetsavval készült oldatához 13,85 ml (19,5 g, 0,217 mól) 70%-os salétromsavat adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxiddal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 49,3 g maradékot kapunk, melyet száraz oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. 10,6 g kiindulási anyag mellett 23,5 g (62%) nitroszármazékot kapunk, olvadáspontja 263°C. 23,5 g (0,0883 mól) fenti nitroszármazék, 40 g (0,29 mól) kálium-karbonát és 10,5 ml (15,1 g, 0,0883 mól) benzil-bromid elegyét 500 ml acetonban 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban melegítjük, majd lehűtjük és a kvaterner sót leszűrjük. A szűrletet bepárolva 30,2 g nyers 4-benzil-oxi-N,N-di (n-propil) -3-nitro-fenetil-amint kapunk, melyet száraz oszlopon kromatografálunk, az eluálást éter és petroléter 1:1 arányú elegyével végezzük. 23,1 g (73,5%) tiszta terméket kapunk, narancssárga olaj formájában. 23.1 g (0,648 mól) fenti benzil-oxi-származék metanollal készült oldatához 0,35 g platina-oxidot és kis mennyiségű éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet Parr-készülékben hidrogénezzük, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. Izopropano) és éteres hidrogén-klorid hozzáadására lassan kicsapódik a 3-amino-4- benzil-oxi-N,N-di(n-pröpil)-fenetil-amin hidrogén-klorid-sója. 24,8 g halvány sárgásbarna színű kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 100—105°C. Az anyag olvadáspontja izopropanolból és éterből végzett átkristátyosítás után 107—110°C. Elemanalízis eredmények a C21H30N2O2HCI•2H20 összegképlet alapján: számított: C = 57,93%, H = 8,33%, N = 6,43% ; ta ált: C = 57,75%, H = 8,04%, N — 6,60%. 3,0 g (0,0093 mól) fenti amin és 100 ml vízmentes piridin elegyéhez 3,16 g (2,14 ml, 0,028 mól) metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet gőzfürdőn 4 órán át melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10- -re állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szárított extraktumot vízzel kétszer mossuk, aktív szénnel kezeljük és toluol hozzáadásával szárazra pároljuk. 3,8 g (100%) N-2,-benzil-oxi-5- (N’,N’-dipropil-amino-etil-fenil )-metánszulfonamidot kapunk, melyet a következő redukciós lépésben használunk fel. Az anyagból mintát veszünk, melyet éterből és 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
