193722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-di(n-propil)-4-hidroxi-3-metánszulfonamido- fenil-amin és a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193722 A találmány tárgya eljárás az N,N-di(n-propil) -4-hidroxi-3-metánszulfonamido-fenetil-amin és gyógyászatilag elfogadható sói, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti vegyületek szelektív preszinaptikus dopaminerg-agonista hatással (DA2) rendelkeznek. A 3 574 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a szulíonamido-fenil-alkil-aminok nagy csoportját. A fenti vegyületek erős hatású szimpatomimetikus szerek, amelyek vérnyomásfokozó hatásuk következtében véredény-összehúzó szerként használhatók, különösen a szem, vagy az orrjárat kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket nem ismerteti a fenti szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakodinamikai aktivitása meglepő, mivel hatásuk éppen ellentétes a fenti szabadalmi leírásban foglalt vegyületekével. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezete az (I) szerkezeti képlettel jellemezhető. A találmány szerinti eljárás az (I) képletű vegvület gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására is vonatkozik. A fenti sók egy részéi úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű szabad bázist nem toxikus savval — például hidrogén-kioriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, szulíaminsavval, maleinsavval, metán-szulfonsavval, etán-diszulfonsavval vagy salétromsavval — reagáltatjuk, A fenti reakciót hagyományos módon úgy végezzük, hogy a bázist a kívánt sav feleslegével reagáltatjuk, szerves oldószerben. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a ritkábban alkalmazott fenolos fémsók, így nátriumvagy káliumsók is. Az (I) képletű N,N-di(n-propil)-4-hidroxi-3-metánszulfonamido-fenetil-amint előnyösen az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási vegyületben R jelentése adott esetben szubsztituált 1—6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, amely hidroxil-védőcsoportkénl van jelen. A fenilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok — például benzil-, benzhidrilvagy tritilcsoport — katalitikus hidrogénezéssel könnyen eltávolíthatók. A többi 1—6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport éterkötést hasító szerrel — például bór-tribromiddal — távolítható el. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy 4-alkoxi-3-amino-N,N-di (n-prop il ) - fene til -1-amint metán-szulfonil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatva, szerves bázis — például piridin vagy dímeti 1 - a nilin - vagy egy feleslegben lévő szerves oldószer jelenlétében N-szulfonilezünk. Ezt követően az R védőcsoportot olyan kémiai reakció segítségével távolítjuk el, amely nem hasítja a metánszulfonamido-csoportot. A benzil-, benzhidril- vagy tritiIcsoportot nemesfém katalizátor — például szénhor dozós palládium-katalizátor — jelenlétében hidrogénezéssel távolítjuk el, szerves oldószerben, például metanolban, etil-acetátban, éteres hidrogén-kloridban vagy a fenti anyagok elegyében. Az egyéb rövidszénláncú alkiI-étereket úgy hasítjuk, hogy az O-védett köztiterméket éterkötést hasító szerrel — például bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal — reagáltatjuk halogénezett oldószerben — például metilén-kloridban —, hidegen; vagy 48%-os hidrogén-bromidban vagy hidrogén-jotíidban visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vagy alumínium-kloriddal vagy pír id i n - h i d rögén -klóriddá 1 reagáltatjuk. A végterméket a szokásos módon választjuk el. A kapott (1) kép'etű \együletet kívánt esetben sóvá alakítjuk. \z N,N-di (n-propil) -4-hidroxi-3-metánszu fonamido-fenetil-amin meglepő biológiai spektrumát a DA2-agonista hatás kimutatására szolgáló ismert eljárással határozzuk meg. A fenti vizsgálat során mérjük a vizsgálandó vegyület kontrakciós választ gátló hatását, amelyet izolált, perfundált nyúl fül-artérián az adrenerg idegvégződések stimulálásával idéztünk elő. A fenti vizsgálatban kapott hatást ezután összehasonlítjuk a szuperfundált nyúl fül-artéria szegmensen meghatározott nemkívánatos alfa,-agonista hatással. A fenti vizsgálatokat J. P. Hiebie [Arch. Pharmacol. 309. 218 (1979)] és munkatársai módszere szerint végezzük. Az 1. táblázatban feltüntetett B és C vegyületek DA2-agonista hatásának kvantitatív meghatározása céljából — a fenti veg\ületek alfaragonista hatása meggátolja a nyúl fül-artérián az effektor-válasz mérését — a fent ismertetett vizsgálati módszer egy módosított változatát használjuk, amelyben az artériát előzetesen 3H-norepinefrinnel (NE) jelezzük, és a stimulálás hatására felszabaduló transzmittert az átáramló radioaktivitás számlálásával közvetlenül mérjük. Az A vegyületet szintén megvizsgáltuk a fenti módszerrel is, hogy összehasonlíthassuk a kétféle, DA2-aktivitás meghatározására szolgáló módszert. Az utóbbi módszert R.M. De Marinis és munkatársai [J. Med. Chem. 26. 1215 (1983) ] írták le. 2 5 10 15 70 25 30 35 40 45 50 55 2
