193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, kivéve azt az I képletü vegyületet, melynél R, és R2 metilcsoport, p jelentése 2, n és m értéke 1, hidrogénatom és Ar 2-klór-fenilcsoport. Megfelelő farmakológiai vizsgálatokkal kimutattuk, hogy az alábbiakban ismertetett, és az (I) általános képlettel szemléltetett vegyületek biológiailag aktív anyagok. E vegyületeket a gyógyászatban a szív ritmuszavarainak kezelésére használhatjuk. A jelen találmány szerinti vegyületeket előnyösen e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói formájában alkalmazzuk. Az alkalmas savaddiciós sók az ásványi savakból, például sósavból, bróm-hidrogénsavból, kénsavból és foszforsavból leszármaztatható sók; továbbá a szerves savakból, mint ecetsavból, citromsavból, tejsavból, maleinsavból, oxálsavból, fumársavból és borkősavból leszármaztatható sók. Az előnyös savaddiciós sók a hidrokloridok. E sókat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a bázikus vegyületeket a kiválasztott savval reagáltatjuk, e célra használhatjuk a bázis vagy a sav, vagy pedig mindkettő dietiI-éteres, alkoholos vagy acetonos oldatát. Farmakológiai vizsgálatok A jelen találmány szerinti vegyületek antíaritmiás hatását az alábbi három kísérletben mutathatjuk ki, a szív ritmuszavarát (aritmiáját) az első kísérletben ouabainnal, a második kísérletben a szívkoszorúér elszorításával. a harmadik kísérletben pedig a műtétileg feltárt szív elektromos ingerlése útján hozzuk létre. A kísérleti eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. Ouabainnal kiváltott aritmia A jelen találmány szerinti egyes új vegyületek antiaritmiás hatását az alábbi kísérlettel mutatjuk ki. Felnőtt, mindkét nembeli 8-14 kg testsúlyú korcs kutyákat barbituráttal elaltatunk. Az állatok artériás vérnyomását a comb-artériában egy Statham P23AC jelátalakítóval (Transducer) mérjük, és az elektrokardiogramot egy Grass 7P4 előerősítővel (preamplifier) követjük. E két adatot egy Grass Model 7 poligráffal (több adat egyidejű követésére alkalmas írószerkezettel) regisztráljuk. Az állatoknak intravénásán ouabaint adunk, amelynek kezdeti dózisa 40 pg/kg, 30 perccel később beadunk egy második, 20 pg/kg-os dózjst, majd 15 percenként további 10-10 pg/kg-ot adunk be. Ezáltal a szívben aritmiát hozunk létre, amely legalább 15 percen át fennmarad. Amikor az aritmia kialakul, akkor a vizsgálandó vegyületeket infúzió formájában (Harvard Model 942 infúziós szivattyú) beadjuk az állatok comb-vénájába, az adagolás sebessége percenként 1 mg/kg. A vizsgált vegyületeknek az infúziós oldatban való koncentrációját az állat testsúlyának függvényében úgy határozzuk meg, hogy percenként 1 ml térfogatú folyadékot juttas-3 sunk az állat szervezetébe. A vizsgált vegyületet akkor tekintjük antiaritmiás hatásúnak, hogyha legalább félórás időtartamra megszünteti az aritmiát és visszaállítja a normális szinuszritmust. 2. A szívkoszorúér elszorítása utján létrehozott aritmia E kísérletekhez éber állapotú, felnőtt korcs kutyákat használunk. A szív ritmuszavarait úgy hozzuk létre, hogy egy, 22-24 órával a mérés előtt műtét útján az állat mellkasába beültetett, elszorító eszköz segítségével a szívkoszorúérben elzárjuk a véráram útját. Az elektrokardiogramot egy Grass 7P4 műszerrel mérjük, és egy Grass Model 79 poligráffal követjük. A vizsgálandó vegyületeket a kutyák egy csoportjának a vena-saphená-ba infúzió útján (Harvard Model 942 infúziós szivattyú) adjuk be, percenként 0,5 mg/kg sebességgel. A vizsgált vegyületek koncentrációját az állatok testsúlyának függvényében úgy határozzuk meg, hogy percenként 0,5 ml térfogatú oldatot juttassunk az állat szervezetébe. Az előkezelés idején, majd a vizsgálandó vegyület infúziója során 2 percenként feljegyezzük a pulzusszámot, az ektópiás (rendellenes) szívverések (extraszisztolék) percenkénti számát és az ektópiás szívverés százalékos arányát (ektópiás szívverés/óra x 100.) A viszgálandó vegyületekből összesen 20 mg/kg-ot adunk be infúzió útján. A vizsgálandó vegyületeket ezen kívül a kutyák egy további csoportjának orálisan (szájon át) adjuk be, 10 mg/kg és 40 mg/kg közötti dózisokban. E célra a vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben, 20 ml össztérfogatra oldjuk. A vizsgálandó vegyületek beadása után negyedóránként feljegyezzük a pulzusszámot, az ektópiás szívverések percenkénti számát és az ektópiás szívverés százalékos arányát (ektópiás szívverés/óra x 100). Egy vegyületet akkor tekintünk aktívnak, ha megszünteti az ektópiás kamra-frekvenciát és a beadást követően 2 órán belül visszaállítja a normális szinuszritmust. 3. A műtétileg feltárt szív elektromos ingerlése útján létrehozott aritmia A fennálló, pitvari eredetű aritmia megszüntetését felnőtt korcs kutyákon vizsgáljuk, barbituráttal altatott állapotban az állatokat mesterségesen lélegeztetjük (Harvard Model 6B lélegeztető szivattyú). A mérés során az állatok artériás vérnyomását a comb-artériában egy Statham P23AC jelátalakítóval mérjük, továbbá az elektrokardiogramot egy Grass 7P4 műszerrel mérjük, e két adatot egy Grass Model 7 poligráffal követjük. Az állatok szívét feltárjuk, mégpedig oly módon, hogy a mellkas jobb oldalán a negyedik bordaközi térben bemetszést végzünk és így a jobb pitvart feltárjuk. Az alsó és felső véna cava között a jobb pitvar szövetének egy kötegét érszorítóvai befogjuk. Ezután pitvari aritmiát hozunk létre oly módon, hogy a befo-4 3 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 65
