193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 gott részt elektromosan ingereljük (1.10“1 * 3 másodperc, 20-100 Hz, 3-5 V, Rosenblueth és Garcia-Ramos módszere). Amikor az aritmia kialakul, és legalább negyedórán át fennáll, akkor a vizsgálandó vegyületeket percenként I mg/kg sebességgel, infúzió útján (Harvard Model 940 infúziós szivattyú) beadjuk az állatok comb-vénájába. A vizsgálandó vegyületek koncentrációját az állatok testsúlyának függvényében úgy határozzuk meg, hogy per-5 cenként 1 ml térfogatú oldatot juttassunk az állatok szervezetébe. A vizsgált vegyületet akkor tekintjük antiaritmiás hatásúnak, ha az ingerléssel kiváltott aritmia, vagyis a pitvar- 5 lebegés vagy pitvar fibrilláció (remegés) megszűnik és visszatér a normális szinuszritmus, valamint a pitvari frekvencia oly mértékben csökken, hogy a pitvari és kamrai szívverés sebességének aránya 1:1 lesz. 6 A 1 találmány szerinti 1 . táblázat vegyül etek hatása kutyák szív ritmuszavaraira A normális szívritmust helyreállító intravénás dózis, mg/kg Példa Ouabainnal A szívkoszorúér A mutétileg fel/ szama kiváltott elszorításával tárt szív elektrokiváltott mos ingerlésevei kiváltott aritmia1' k aritmia2 » 4 aritmia 3’5 24 1 1 7-20 Nincs adat 25 20 6-7 Nincs adat 26 9-20 9 Nincs adat 27 6-20 Nincs adat Nincs adat 28 3-1 1 Nincs adat Nincs adat 29 3-17 2-10 Nincs adat 30 10-12 Nincs adat 8-9 31 7 Nincs adat 7 32 15 Nincs adat 5-17 33 Nincs adat Nincs adat 17 34 Nincs adat Nincs adat 9-10 35 15 Nincs adat 13-20 36 19 Nincs adat 19-20 1A szív ritmuszavarait Lucchessi és Hardman módszerével /J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961, 132, 373-381/ váltjuk ki. ZA szív ritmuszavarait Harris /Circulation, 1950, J., 1318/ módszerének Smith és munkatársai /Pharmacologist, 1973, 15, 192/ által módosított változatával idézzük elő. 3A szív ritmuszavarait Rosenblueth és Garcia-Ramos /Am. Heart. J., 1947, _33, 677/ módszerével idézzük elő. ^Kamrai eredetű szív-aritmia. 5Pitvari eredetű szív-aritmia. A jelen találmány szerinti vegyületeket például az alábbi, az A-reakcióvázlattal és B-reakcióvázlattal szemléltetett, A) és B) módszerrel állíthatjuk elő. A) módszer (A-reakcióvázlat) Az 1-benzil-köztitermékek előállítását lásd a 3.577.432. számú amerikai szabadalmi leírásban. Az l-benzil-3-fenoxipirrolidinok íosz- 4 génnel való reakcióját, majd a termék aminnal való tovább reagáltatását lásd Journal 60 of Medicinal Chemistry, 1974, 17, No. 9, 1000- -1008 irodalmi helyen. Az A-reakcióvázlattal szemléltetett reakciósor utolsó reakciójában a (XIII) általános képletű amint vagy fölöslegben alkalmazzuk, vagy pedig a (XII) általános képletű vegyülettel molárisán azonos mennyiségben, ez
