193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 kis mennyiségben jelenlévő melléktermékből áll. Ezt az olajos terméket egy 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 9,2 g olyan nyersterméket kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a fenti négy melléktermék közül hármat tartalmaz. Ezután az oszlopot 0,5%-tói 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal mossuk, ily módon két fő frakciót szedünk, amelyben 6,58 g, illetve 3,25 g termék van. A kisebb mennyiségű frakció vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egyféle szennyezést tartalmaz. A 6,58 g súlyú terméket acetonban oxaláttá alakítjuk, az oxalát finom eloszlású, fehér színű, kristályos anyag, amely rendkívül nedvszívó. Az oxalátból újra felszabadítjuk a szabad bázist, az olajos bázist feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot éjszakán át 100 g Florisillel keverjük. Utána a Florisilt kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk és levegőn megszárítjuk. Utána 200 ml metanolban szuszpendáljuk, a Florisilt kiszűrjük, további metanollal mossuk, és az egyesített metanoios Oldatokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 50 ml benzolban, és metanol hozzáadása után az oldószereket ledesztilláljuk, majd ezt az oldási és desztillációs műveletet megismételjük. Az olajos maradékot több napon át csökkentett nyomáson szárítjuk. NMR-spektrum szerint a termék 1 mól benzolt tartalmaz, amely csökkentett nyomáson 100°'C hőmérsékleten nem távolítható el. A fenti módon kapott olajos terméket tetrahidrofuránban oxaláttá alakítjuk, és az oldathoz dietil-étert adva a sót kristályosítjuk. Ily módon fehér színű, finom eloszlású, porszerű anyag formájában 2,4 g terméket kapunk, amelyet csökkentett nyomáson megszárítunk, op.: 58-70°C. Analízis a C,6H25N3C)3.C2H2O4.0.5H2O képlet alapján: számított C 53,19; H 6,94; N 10,33; talált C 53,41; H 6,99; N 10,00. 47. példa 3-[(2,3-Dihidro-l H-indén-4-il)-oxi] -N-(2- -dimetil-amino-etil)-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát-hemihidrát 6,1 g (0,023 mól) 3-( 1 H-indán-4-il-oxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük, keverés közben hozzáadunk 4,1 g (0,046 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 600 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor 200 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos részeket kétszer, 300 ml jeges vízzel mossuk, majd egy Whatman PS szűrőpapíron átszűrve szárítjuk. Utána a benzolos oldathoz hozzáadunk 3,8 g oxálsavat, az elegyet felforraljuk, majd lehűtés után a benzolos oldatot leöntjük. A szilárd maradékot izopropanolból aktívszenes derítéssel átkristályosítjuk, ily módon 8,3 g szemcsés 31 szilárd terméket kapunk, amelyet 18 órán át 56°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítunk, op.: 71-77°C. Ennek a terméknek az elemi analízise nem megfelelő, ezért a szilárd terméket és a szűrlet maradékát egyesítjük, az oldószert ledesztil 1 áÍjuk,és a maradékként kapott, 9,1 g súlyú, sárga színű olajos terméket metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. Ily módon krémszínű, kristályos anyag formájában 7,2 g terméket kapunk, op.: 89-98°C. Egy mintát 6 órán át 82°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítva a termék op.-ja nem változik. Az ezután elvégzett elemi analízis, valamint az NMR-spektrum adatai azt jelzik, hogy a termék oxalátjának hemihidrátját kapjuk. Analízis a C18H27N3O2.C2H2O4.0,5H2O képlet alapján: számított C 57,68; H 7,26; N 10,09; talált C 58,07; H 7,27; N 9,87. 48. példa 3- [(2,3-Dihidro-l H-indén-4-il)-oxi] -N-(2- -dietil-amino-etil )-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát-hidrát 6,1 g (0,023 mól) 3-(indán-4-il-oxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük, keverés közben hozzáadunk 5,3 g (0,046 mól) N,N-dietil-etilén-diamint,és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 600 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor 200 mi benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, Whatman PS szűrőpapíron átszűrve szárítjuk, majd hozzáadunk 3,8 g oxálsavat. A szilárd részekről a benzolos oldatot leöntjük, majd a szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon barna színű, amorf, porszerű anyag formájában 5,8 g terméket kapunk, amelyet 18 órán át 56°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk, op.: 98-102°C. A szűrletről az oldószert ledesztillálva szilárd anyagot kapunk, amelyet a fenti 5,8 g súlyú termékkel egyesítve metil-etil-ketonból átkristályosítunk. Ily módon fehér színű, kristályos porszerü anyag formájában 5 g terméket kapunk, op.: 96-99°C, ezt a terméket 8 órán át 82°C hőmérsékleten szárítjuk, ezután op.-ja 116- 120°C. Analízis a C20H3|N3O2.C2H2O4.H2O képlet alapján: számított C 58,26; H 7,779; N 9,26; talált C 58,70; H 7,53; N 9,00. 49. példa 3- [(2,3-Dihidro-l H-indén-5-il)-oxi] -N-(2- -dimetil-amino-etilj-pirrolidin-l-karboxamid Az 50. példában leírt módon eljárva 3- (indán-5-il-oxi) -pírról id in-1 - kar bonsav-klór időt N,N-dimetil-etilén-diaminnal reagáltatunk. A terméket tisztítás céljából oxaláttá alakíthatjuk, majd ebből a szabad bázist azokkal a megosztásos eljárásokkal szabadíthatjuk fel, amelyeket a fentiekben a savaddíciós sók szabad bázisokká való alakítására ismertettünk. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
