193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 34 50. példa N-(2-Dimetil-amino-etil)-3-( 1-naftiloxi)-pirrolidin-I-karboxamid-oxalát-hidrát .Az 50. példában leírt módon eljárva 3-(l-naftiloxi) - pirrolidin -1-kar bonsav-ki or időt N,N-dimetil-etilén-diaminnal reagál tatunk, majd a termékből oxalátot készítünk. 51. példa A 24. példában leírt módon eljárva, és 3- (3-eti)-fenoxi) - pirrolidin-1 - karbonsav-kloridot, 3- [3- (trif luor-metil ) fenoxi] - pirrolidin -1 - -karbonsav-kloridot és 3- [4- (trifluor-metil ) fenoxi] -pirrolidin-1- -karbonsav-kloridot N,N-dimeti!-etilén-diaminnal reagál tat va, majd a termékből oxalátot készítve, állítjuk elő az alábbi vegyületeket: N- (2-dimetil-amino-etiI) -3- (3-etíl-fenoxi) - -pirrolidin-1-ka rboxamid-oxa lát, N- (2-dimetil-amino-etil) -3- [3- ( trif luor-metil)-fenoxi]-pirrolidin-1-kar boxamid-oxalát és N- (2-dimetil-amino-etil) -3- [4- (trif luor-metil) -fenoxi] - pirrolidin - 1-karboxamid-oxalát. 52. példa 3-(3-Klór-4-fluor-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát A 24. példában leírt módon eljárva 3-(3- -klór-4-fluor-fenoxi) -pirrolidin -1 - karbonsav-kloridot N,N-dimetil-etiIén-diaminnal reagáltatunk, és a termékből oxalátot készítünk. Gyógyászati készítmények A találmány tárgya továbbá eljárás élő emlősök, beleértve az embert is, kezelésére alkalmas, antiaritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, amely készítmények hatóanyagként legalább egy, a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagok, vagy töltőanyagok kíséretében. A jelen találmány szerinti vegyületeket orálisan (szájon át), rektálisan (végbélen át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vagy intrakardiálisan (a szívbe) adagolható gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk. így például az orális adagolásra szánt készítmények előnyösen szilárd halmazállapotúak, ilyenek például a kapszulák, tabletták és drazsék, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásosan használt vivőanyagokat tartalmazzák. A tabletták készítéséhez használható töltőanyagok például laktóz, burgonya- és kukoricakeményítő, talkum, zselatin, sztearinsav, kovasav, magnézium-sztearát és a polivinil-pirrolidon. A parenterális adagolásra szánt készítményekben a vivőanyag vagy hígítószer lehet valamely steril, parenterális adagolásra alkalmas folyadék, például víz vagy valamely, parenterális adagolásra alkalmas olaj, például a földimogyoró-olaj, e készítményeket am33 18 pullákba töltjük. Az orális adagolásra szánt készítményekben cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagként például növényi olajokat és vizet használhatunk. A rektális adagolásra szánt készítményekben a vivőanyag valamely kúp-alapanyag lehet, például kakaóvaj vagy valamely glicerid. A készítményeket célszerűen dózis-egységformákban állítjuk elő, ahol ezen egységformák a hatóanyag meghatározott mennyiségét tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös dózis-egységformák a tabletták, drazsék, kapszulák, ampullák és kúpok. A dózis-egységformákkal szemben az a követelmény, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák, és ezáltal az alkalmazott dózis-egységforma segítségével egy alkalmas, hatásos dózist lehessen adagolni. Az egyéni dózisokat, valamint a napi dózisokat természetesen a szokásos orvosi alapelvek alapján kell meghatározni, az orvos vagy állatorvos útmutatása szerint. Az állatkísérletek alapján arra lehet következtetni, hogy az aritmia kiküszöböléséhez szükséges orális dózis általában az intravénás dózjsnak körülbelül háromszorosa. Tekintettel arra, hogy a szív-ritmuszavarok a különböző állatfajokban és az állapot súlyosságát tekintve erősen eltérőek lehetnek, az állatkísérletek adatai alapján olyan dózis-egységformákat tervezünk, amelyek testsúly-kilogrammonként körülbelül 1 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A fenti megfontolások alapján, az emberek kezelésére szánt orális dózis-egységformák körülbelül 10 mg és körülbelül 1000 mg közötti, és előnyösen körülbelül 10 mg és 600 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Emberek napi dózisai körülbelül 30 mg és körülbelül 2400 mg között vannak, és nyilvánvalóan beadhatunk körülbelül ugyanabban az időben több dózis-egységformát is. Mindezek a megfontolások nem korlátozzák azonban a jelen találmány oltalmi körét, éppen a fentiekben tárgyalt következtetések bizonytalansága miatt. Az alábbiakban példaképpen megadjuk néhány gyógyászati készítmény összetételét és előállításának módját, amelyek az előnyösként említett mennyiségű hatóanyagot tartalmazzák: Kapszulák összetevő mennyiség/kapszula 1. Hatóanyag 10,0 mg 2. Laktóz 146,0 mg 3. Magnézium-sztearát 4,0 mg A kapszulák előállítása: 1. A fenti három összetevőt összekeverjük. 2. A keveréket megőröljük, majd újra összekeverjük. 3. A megőrült keveréket 1-es jelzésű kemény zselatinkapszulákba töltjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
