193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 máson, 98°C hőmérsékleten 3 órán át szárítjuk. Ily módon 3 g terméket kapunk, op.: 117- 118°C. Analízis a C16H23Cl2N302.C2H204 képlet alapján: számított C 48,01; H 5,60; N 9,33; talált C 48,20; H 5,68; N 9,20. 30. példa N-(2-Dimetil-amino-etil)-3-fenoxi-pirrolidin-l-karboxamid 0,088 mól nyers 3-fenoxi-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, keverés közben (az esetlegesen jelenlévő benzil-klorid szennyezés megkötése céljából) hozzáadunk 7 g (0,088 mól) piridint, utána hagyjuk, hogy az elegy 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen, majd gyors ütemben hozzácsepegtetünk 15,5 g (0,176 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. A reakció kis mértékben exoterm. Két órás keverés után a finom eloszlású, ezüst színű csapadékot (a diamin sósavas sóját) kiszűrjük(és a szurletrő! az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sötét színű olajat felvesszük diizopropil éter és víz kétfázisú elegyében, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt 100 ml diizopropil-éterrel kirázzuk. A diizopropil-éteres részeket egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon borostyánsárga színű olaj formájában 5 g terméket kapunk. A vizes részt háromszor 50 ml benzollal kirázzuk, a benzolos részeket 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 12 g sötét színű olajat kapunk. Ez az olajos termék éjszakán át részben kikristályosodik, a kristályos részeket először diizopropil-éter és Ugróin elegyéből, majd diizopropil-éterből (hűtőszekrényben lehűtve) átkristályosítjuk, az oldatot mindkét esetben aktívszénnel derítjük. Ily módon 4,1 g fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelyet csökkentett nyomáson, 64°C hőmérsékleten 18 órán át szárítunk. Szárítás után az anyag súlya: 3,9 g, op.: 72- 73°C. Az eredeti diizopropil-éteres oldatok maradékát (súlya: 5 g) egyesítjük a fenti szűrlettel, és ennek az oldatnak a további feldolgozása útján további 4,3 g terméket kapunk, op.: 71-73°C. Az elemi analízis, valamint a biológiai vizsgálatok céljára a 72-73°C-on olvadó terméket használjuk. Analízis a C^HjjNgOj képlet alapján: számított C 64,96; H 8,36; N 15,15; talált C 65,01; H 8,36; N 15,16. 31. példa 3-(3-Klór-fenoxi)-N-(2-dimetiI-amino-etil)-N-metil-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát 2,0 g (0,04 mól) nátrium-hidrid (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét nitrogén atmoszférában, 80°C hőmérsékleten a hidrogén-fejlődés megszűnéséig keverjük, majd a dimzil-21 12-nátriumot tartalmazó elegyet 15°C-ra hűtjük és egyszerre hozzáadunk 10 g (0,04 mól) 3- (3- -klór-fenoxi)-N-metil-pírról idin-l-karboxa midot. 1 órás keverés után az elegyhez hozzácsepegtetjük 7,2 g (0,05 mól) N,N-dimetil-amino-etil-klorid-hidrokloridbó! felszabadított bázis diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és ötször 50 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk, és négyszer 50 ml 3 normál sósavval kirázzuk. A savas részeket 6 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és háromszor 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. E diklór-metános részeket 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk,és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 18 g súlyú, sötét színű olajat egy 400 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk. 6 frakciót szedünk, az első és utolsó frakció nem tartalmazza a várt terméket, ezeket elöntjük. A többi frakciót egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 9 g súlyú olajos terméket feloldjuk 100 ml izopropanolban és hozzáadunk 2,7 g oxálsavat. Az elegyet a szilárd részek beoldódásáig melegítjük, majd megszűrjük és néhány napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, ily módon fehér színű, szemcsés anyag formájában, 2,5 g terméket kapunk, op.: 139-140°C. Analízis a CigE^CINgC^.Cjf^O,, képlet alapján: számított C 51,99; H 6,30; N 10,10; talált C 51,92; H 6,28; N 10,14. 32. példa 3-(3,4-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin-l-karboxamid-hidroklorid 17,7 g (0,06 mól) 3-(3,4-diklór-fenoxi)-pirrolidin-1-karboxamid 170 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben gyorsan hozzáadunk 10,6 g (0,12 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. A reakció enyhén exoterm, az elegyet hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált kevés diamin-hidrokloridot kiszűrjük.és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 23 g súlyú, olajos maradékot dietil-éteres sósav-oldattal kezelve, szemcsés szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonból kétszer átkristályosítunk. Ily módon halványzöld színű anyag formájában 4,6 g terméket kapunk, op.: 143- 145°C. Analízis a C^E^ClaNgOg.HCl képlet alapján: számított C 47,08; H 5,79; N 10,98; talált C 46,51; H 5,78; N 10,88. 33. példa 3-(3,4-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-piperidin-l-karboxamid-oxalát Körülbelül 0,07 mól nyers 3- (3,4-diklórfenoxi) -piperidin-1 -karbonsav-klorid 200 ml benzollal készült oldatához keverés közben, 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
