193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 nitrogén atmoszférában egyszerre hozzáadunk 12,4 g (0,14 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint.és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált finom eloszlású, zselatinszerű csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon kevés oldószert is tartalmazó, sötét színű olajat kapunk. Ennek az olajos terméknek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (szilikagél lemezen, futtató elegy: metanol és benzol 1:9 arányú elegye) egyetlen fő foltot mutat. A fenti olajat 8,8 g (0,07 mól) oxálsav-dihidráttal kezeljük, és néhány napig állni hagyjuk. A szilárd részeket acetonban íelszuszpendáljuk, majd kiszűrjük, ily módon 20 g nyers, barna színű oxalátot kapunk. A szilárd nyersterméket izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A kiszűrt termék még tartalmaz oldószert, és levegőn megszárítva megkeményedik. Ezt a kemény anyagot elporítjuk és megszitáljuk, ily módon amorf, porszerű anyagot kapunk, amelyet több napon át csökkentett nyomáson szárítunk. így 13,53 g terméket kapunk, op.: 135-138°C (gázfejlődés közben bomlik). Analízis a CI6H23CI2N302.C2H204 képlet alapján: számított C 48,01; H 5,60; N 9,33; talált C 47,93; H 5,59; N 9,47. 34. példa 3-(3-Klór-fenoxi)-N-(3-dietil-amino-propil)-pirrolidin-i-karboxamid 13 g (0,05 mól) 3- (3-klór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 25 g jeget, majd 5 perc múlva 12,8 g nátrium-karbonátot. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetünk 7,15 g (0,055 mól) N,N-dietil-1,3-propilén-diamint, és a reakcióelegyet 78 órán át keverjük. Utána az elegyet áttöltjük egy választótölcsérbe, és annyi vizet adunk hozzá, hogy két fázis váljék szét. A kloroformos részt elválasztjuk, és 50 ml vízzel mossuk; utána a kloroformos részt 50 ml 3 normál sósavval, majd kétszer 25 ml vízzel kirázzuk. Valamenynyi vizes részt egyesítjük, pH-ját 3 normál nátrium-hidroxid-oldattal semlegesre állítjuk, és négyszer 30 ml kloroformmal kirázzuk. Ez utóbbi kloroformos részeket egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert egy forgórendszerü desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sárga színű, 12 g súlyú olajat feloldjuk kloroformban, 1,5 g aktívszénnel kezeljük és forrón leszűrjük. Utána az oldathoz 25 g szilikagélt adunk, majd ezt is kiszűrjük. A kloroformos szűrletet elöntjük és a szilikagélt metanollal mossuk. A metanolos oldatról az oldószert ledesztillálva 4 g halványsárga színű, olajos terméket kapunk. Ezt az olajat dietil-éterben oldjuk és celiten átszűrjük. 23 Analízis a C16H2gCIN302 képlet alapján: számított C 61,09; H 7,98; N 11,87; talált C 60,96; H 7,84; N 11,45. 35. példa 3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimeti!-amino-etil)-N-metil-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát 10,2 g (0,035 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 7,1 g (0,07 mól) N,N,N’-trimetil-etilén-diamint, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd részeket kiszűrjük,és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson lede^ztilláljuk. A maradékként kapott barna színű, 12,8 g súlyú olajat feloldjuk acetonban, és az oldathoz oxálsavat adunk. Az így kapott oldathoz mindaddig adunk diizopropil-étert, míg olajos anyag nem válik ki. Egy hónapos állás során ez az olaj nem kristályosodik ki. Az olajos termék NMR-vizsgálata és tömegspektruma azt mutatja, hogy ez a várt termék. Ezt az olajos sót szabad bázissá alakítjuk (súlya: 11 g) és ez utóbbit egy 300 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk oly módon, hogy eluensként 1%-tól 50%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A 10. frakcióban lévő anyag a legtisztább, ezt oxaláttá alakítjuk, amely kikristályosodik. A többi, ugyancsak tiszta frakciót egyesítjük és oxaláttá alakítjuk. Az egyesített sókat aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva fehér színű, porszerü anyag formájában 5,2 g terméket kapunk, op.: I68-169°C. Analízis a C16H23C12N302.C2H2C)4 képlet alapján: számított C 48,01; H 5,59; N 9,33; talált C 47,85; H 5,66; N 9,24. 36. példa 3-(3-Klór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino--etil)-N-etibpirrolidin-l-karboxamid-oxalát 13 g (0,05 mól) 3-(3-klór-fenoxi)-pirrolidin-1 -karbonsav-klorid és 10 g (0,1 mól) tri- 2til-amin 75 ml tetrahidrofuránnal készült jldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 5,8 g (0,05 mól) N,N-dimetil-N’-etiletilén-diamint,és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 30 ml vízzel hígítjuk, 3 normál nátrium-hidroxid-oldattal ueglúgosítjuk és négyszer 25 ml diizopropil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, magnézium-szulfáton Tiegszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos nyersterméket egy 400 g aluiiínium-oxiddal töltött oszlopon kromatogra''áljuk oly módon, hogy eluensként 0%-tói 100%-ig növekvő mennyiségű metanolt tar‘aimazó diklór-metánt használunk. Tizenkilenc frakciót szedünk. A 11-13. frakciókat egyesítjük, ezekből 5,2 g olajos terméket kapunk, továbbá a 14-17. frakciókat egyesítjük, ezekhői további olajos terméket kapunk. Ezeket 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
