193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 Ezt az olajat dietil-éterrel eldörzsöljük, és a dietil-éteres oldatról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, viszkózus olaj formájában 7 g terméket kapunk, amelyet 24 órán át, nagymértékben csökkentett nyomáson szárítunk. Az olajos termék állás közben kikristályosodik, ezt dietil-éter és 30-60°G forrpontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, finom eloszlású kristályos anyag formájában 3,2 g terméket kapunk, op.: 60-61 °C. Analízis a C,6H24CIN302 képlet alapján: számított C 58,98; H 7,42; N 12,90; talált C 58,99; H 7,48; N 12,71. 27. példa 3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin-l-karboxamid-monooxalát 7,4 g (0,025 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 3,45 g (0,025 mól) kálium-karbonátot és 20 g jeget. Az elegyet 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 2,4 g (0,03 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd annyi nátrium-kloridot adunk hozzá, amelynek hatására a tetrahidrofurános és vizes fázis szétválik. A fázisokat elválasztjuk, és a tetrahidrofurános részt magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott halvány borostyánsárga színű, 9 g súlyú olajat oxaláttá alakítjuk. E sót izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva, körülbelül 2 g kristályos terméket kapunk, amelyet 82°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítunk, ily módon 115-120°C-on olvadó terméket kapunk, amelyet izopropanol szennyez. Analízis a Ci5H2iC12N302.C2H204 képlet alapján: számított C 46,80; H5,31; N 9,63; talált C 47,02; H 5,52; N 9,20. A terméket acetonból átkristályosítva, oldószert nem tartalmazó formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 166-168°C. Analízis: talált C 46,79; H 5,34; N 9,69. 28. példa 3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin-l-karboxamid 113 g (0,384 mól) 3- (3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 67 g (0,77 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint,és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 500 ml diizopropil-éterrel hígítjuk és a szilárd részeket kiszűrjük. A szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, 156 g súlyú, sötét színű olajat feloldjuk 600 ml benzolban. Az oldatot négyszer 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszá19 rítjuk,és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, 120 g súlyú olajat hexánnal eldörzsölve 107 g szürke színű, kristályos terméket kapunk, amelyet diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva, fehér színű, porszerű kristályok formájában 97,5 g terméket kapunk, op.: 92-93,5°C. Analízis a CI5H2IC12N302 képlet alapján: számított C 52,03; H6.11; N 12,14; talált C 52,17; H 6,15; N 12,11. 29. példa 3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(3-dimetil-amino-propil ) -pirrol idin-1 -karboxam id-monooxal át 7,5 g (0,025 mól) 3- (3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzácsepegtetünk 3 g (0,03 mól) N,N-dimetil-l,3-propilén-diamint. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, 5 perc múlva finom, kristályos csapadék válik ki. A beadagolás után 20 perccel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél lemezen, futtató elegy: metanol és benzol 1:9 arányú elegye) azt mutatja, hogy az elegyben már nincs karbamoil-klorid. Ekkor az elegyet 50 ml dietil-éterrel hígítjuk és éjszakára hűtőszekrénybe tesszük. A csapadékot kiszűrjük, így körülbelül I g terméket kapunk, amely a tömegspektrum szerint a kiindulási diamin sósavas sója. A szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, sárga színű olajat feloldjuk izopropanolban. Az oldathoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk, ennek hatására tejszerű olaj válik ki az elegyből, amely állás közben megszilárdul, ezt kiszűrjük és acetonnal eldörzsöljük. A szilárd részek szűrése útján 9,1 g nyersterméket kapunk. Ennek tömegspektrumában megtalálható a várt molekulaion: m/e=359 és a tömegspektrum két klóratom jelenlétére utal. Ezt a nedvszívó terméket szabad bázissá alakítjuk, majd az utóbbiból fumarátot készítünk. Ez a só szintén nedvszívó; hasonló módon az oxalát is nedvszívónak mutatkozik. E nedvszívó sók kristályos hidrátokat képeznek, és nem lehet őket átkristályosítani. 6 g szabad bázist egy 120 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot kloroformmal eluáljuk. Az első 10 ml térfogatú elutomot elöntjük, majd a további 50 ml térfogatú frakcióban kapjuk a kívánt terméket. Erről a frakcióról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, 5,8 g súlyú, sárga színű olajból izopropanolban oxalátot készítünk. Az oxalát oldatához diizopropil-étert adva először amorf gél keletkezik, majd a só kikristályosodik. Ekkor a szilárd részeket újra beoldjuk, és az oldathoz további mennyiségű diizopropil-étert adunk. Az amorf gélszerű anyag kiválása után ezt kiszűrjük, és a forró oldatot aktívszénnel kezeljük. Az aktívszenet kiszűrjük, a szűrletből lehűlés során kristályos termék válik ki. Ezt a nedvszívó sót kiszűrjük, majd szárítópisztolyban, nagymértékben csökkentett nyo20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
