193711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására

193711

5. példa

(R)-8-Amino-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin

Az 1. példa szerinti.0,01 mól (R)-8-amino-7-klór-3-metil-l-fenll-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -benzazepint 100 ml etanolban Parr készülékben 400 mg 20%-os Pd(OH)2/szén katalizátor jelenlétében 12,5 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert elpároljuk, így szilárd maradékot kapunk, amit híg vizes nátrium-hidroxid és éter között megosztunk. Az éteres fázist elkülönítjük és vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldatot körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk, így a termék kikristályosodik, a terméket kiszűrjük és szárítjuk. A kitermelés 1,35 g. Olvadáspont: 145-147°C; [oc]|6= =+70,6° (c= 1, dimetil-formamid).

6. példa

(R)-8-Amino-3,7-dimetil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin

A. 4,75 g terc-butil-hipokloritot 20 ml metilén-dikloridban feloldunk, és ezt az oldatot —30°C-on 8,65 g (34 mmól) 5. példa szerinti 8-amino-benzazepin és 8,45 g (68 mmól) tioanizol keverékéhez csepegtetjük 300 ml acetonitril-metiléndiklorid (3:1) oldószerben. A homogén oldatot —30°C-on 4 órán át keverjük, majd 1,6 g nátrium 25 ml metanollal készített oldatát hozzácsepegtetjük. Az elegyet 90 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk

13

melegedni, majd vákuumban szárazra pároljuk A maradékhoz 200 ml toluolban oldott 25 ml trietil-amint adunk, majd az elegyet 5 7,5 órán át visszafolyatással melegítjük. A

reakcióelegyet lehűtjük és 2 x 200 ml 2 n sósavval extraháljuk. Az extraktumokat 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 2 x x 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extrak- 10 tumokat szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, kloroform-etilacetát-etanol 50:45:5 arányú keverékével eluálva. így 1,1 g terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a 15 következő művelethez.

3. Az A. rész szerinti 1,1 g anyagot 45 ml száraz éterben feloldjuk és 280 mg lítium-alumínium-hidriddel kezeljük. Az elegyet 8 órán 20 át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hidrolizáljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. így olajat kapunk, amit kovasavgél-oszlopon kromatografálunk, az eluálást kloroform-etilacetát-etanol 50:45:5 25 arányú keverékével végezve. így 250 mg olajos terméket kapunk. Ezt a terméket 80 ml maleinsavval kezelve és izopropanolból kristályosítva kapjuk a termék sóját. Olvadáspont: 171-173°C; [a]^6=+7,0° (c=0,25, dimetil- 30 -formamid).

A megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:

14

I a'ltalános kepletu vegyületek (R4 metilesöpört)

Szám

T----R

1

1

1

1

1

►

1 tó 1 1 1 1

' 7

R

Op. °c

„ 2 0

1

Cl

II

Ac

187-188-0,5 (DMF)

2

Cl

II

H

71-73

+42,5 (DMF)

Cl

J

Cl

II-so2ch3

162-164

+2,3 (DMF)

A

Cl

H

H

71-73

5

11

H

H

145-147

6

Cl

H-COCgHs

145-146

7

Cl

~CII3-ch3

155-157

8

Cl

H

conhcbh5

190-192

9

Cl

H-c2h5

120-121

10

Cl-CHO

H

135-136

1 1

Cl

H-CÜ3

98-100

12

Cl

H-C0NHCH3

111-114

13

Cl

H-CONH2

205-210

14-ch3

II

H

171-173

15

Cl-C1I3-SO2CH5

243-245

16-ch3

II

SO2CH3

113-115

17

Cl-so2ch3-SO2CH3

195-196

18-CHo

H-SO2CH3

128-131

19

H

H-C2H5

>200 (bomlik)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű benzazepin-származékok vagy gyógyszerészetileg

8

elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben

65 R1 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;