193711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
193711 amennyi a vegyület optimális dózisa. Ezután az adagolást kismértékben fokozva megnöveljük, amíg a körülmények közötti optimális hatást elérjük. Kívánt esetben a teljes napi dózist célszerűen elosztjuk és a nap folyamán részletekben adjuk be. A találmány szerinti eljárást közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 1. példa (R)-8-Amino-7-klór-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin A. (R) -1,1 -Dimetil- (7-klór-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-8-il-oxi) -acetamid 900 ml acetonban oldott 21,6 g (0,075 mól) (R) -7-klór-8-hidroxi-3-metil-l -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinhez keverés közben 20,0 g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot adunk, és a keveréket visszafolyatással melegítjük, így oldatot kapunk. Az oldathoz 1 óra alatt 13,4 g (0,112 mól) kloroformot csepegtetünk, és a keveréket visszafolyatással 5 órán át melegítjük, majd hagyjuk kihűlni. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 47,6 g. Ezt az anyagot szobahőmérsékleten keverés közben 400 ml tionil-kloridhoz adjuk, és az elegyet még 0,5 órán át keverjük. A tionil-klorid feleslegét 50°C alatt elpároljuk, a maradékot száraz tetrahidrofuránban feloldjuk és keverés közben tömény ammónia-oldathoz adjuk. Az adagolás befejezése után (1 óra) a keveréket éjszakán át állni hagyjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 17,2 g világos barna por. Ezt kloroformban feloldjuk és kovasavgélen megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot klór-butánból átkristályosítjuk. 13,2 g halvány citromsárga tűkristályokat kapunk. Olvadáspont 151- 153°C; [a]£6=52,9 (c=l, dimetil-formamid). B. (R) -7-Klór-8- [N- (2-hidroxi-2-metil-propionil) ] -amino-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5- -tetrahidro- lH-3-benzazepin Az A. rész szerint előállított 13,2 g (0,0356 mól) terméket 120 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldathoz 50%-os ásványolajos nátrium-hidridet (1,71 g, 0,356 mól) adunk. Az elegyet 24 órán át 110°C- ra felmelegítve nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük és 1200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. A terméket klór-butánból átkristályosítva 10,3 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 174-176°C; [a]jf=66,6 (c=l, dimetil-formamid). C. (R) -8-Amino-7-klór-3-metil-1 -fenil-2,3 4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin A B. rész szerint előállított 110,0 g terméket 400 ml 50%-os kénsavhoz adjuk, az elegyet 100°C-on 2 órán át keverjük, majd hagy11 juk kihűlni. Az oldatot ezután 2 liter 6 n nátrium-hidroxidba öntjük és kétszer 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 1 liter vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat etanolból átkristályosítjuk, így 50,1 g termékhez jutunk, monoetanolát alakjában. Olvadáspont: 68- 70°C; [a]56=50,7° (c=l, dimetil-formamid). 2. példa (R)-8-Amino-7-klór-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-maleát Az l.C. példa szerinti 14,1 g szabad bázist 300 ml meleg etil-acetátban feloldjuk, és az oldathoz 4,92 g maleinsavat adunk. Az így kapott keveréket visszafolyatásig melegítjük, majd hagyjuk lehűlni. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a maleátot. Olvadáspont: 203-205°C; [a]£6=—2,9° (c—1, dimetil-formamid). 3. példa (R)-8-Metánszulfonamido-7-klór-3-metil-I-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-maleát Az l.C. példa szerinti 1,66 g terméket vákuumban szárítjuk, így az etanolt eltávolítjuk, majd 100 ml acetonitrilben feloldjuk. Az oldathoz 10 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd keverés közben 2 óra alatt 2,5 g metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióe'egyet éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük, és az így kapott keveréket éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform és etil-acetát gradiens alkalmazásával. Az etil-acetátos eluátumokból kapott terméket maleinsavval kezelve sót képezünk. Ezt metanol-etilacetát keverékéből átkristályosítva 1,2 g terméket kapunk. Olvadáspont: 162-164°C; [a]£6=2,3° (c=l, dimetil-formamid). 4. példa (R)-8-Acetamido-7-klór-3-metil-l-fenil-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepin 5,3 g l.C. példa szerinti terméket 100 ml acetonitrilben feloldunk, és az oldatot 5 ml ecetsavanhidriddel és 20 mg 4-dimetil-amino-piridinnel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk,és a maradékhoz 25 ml metanolt és még 25 mg dimetil-amino-piridint adunk. A keveréket ezután 20 percig visszafolyatással melegítjük, lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot 90 ml 5%-os nátrium-karbonát-oldattal keverjük,és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt az anyagot acetonitrilből átkris'ályosítjuk, így 4,05 g terméket kapunk, amit 50°C-on vákuumban szárítunk. Az olvadáspont 105-110°C; [a]£6=39° (c—1, dimetil-formamid). 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
