193711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
3 lünk, majd az így kapott 7-aril-tio-aIkil-benzazepint reduktív hasításnak alávetjük; — az előállított vegyületet R2 és/vagy R3 a fenti jelentésénél megadott karboxamiddá vagy szulfonamiddá acilezzük; — olyan I általános képletíí vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és/vagy R2 1-4 szénatomos alkilesoport, egy kapott H2N-B általános képletíí primer amint megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reduktívan alkilezünk; — az (I) általános képletíí vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható só alakjában, mint racemátot vagy mint rezolvált R vagy S enantiomert izoláljuk. Az R2R3N-B általános képletű célvegyületek előállításához alkalmas kiindulási anyagok a megfelelően szubsztituált HO-B általános képletű 8-hidroxi-benzazepinek. Egy ilyen 8-hidroxi-szubsztituált-benzazepint bázis jelenlétében acetonnal és kloroformmal kezelve [például: Synthesis, 31 (1977)], egy M+02C-C(CH3)2-0-B általános képletű karbonsav-sót kapunk, amelynek képletében M3 a reakció során alkalmazott speciális bázisból származó, 1 ekvivalens fémkation, így nátrium vagy kálium. Ha több vegyértékű fémet, így kalciumot tartalmazó bázist használunk, akkor egy megfelelő, például Ca(02C-C(CH3)2-0-B)2 általános képletű sót kapunk. Az így kapott karboxilátot ezután a megfelelő savhalogeniddé, így például tionil-kloriddal kezelve savkloriddá alakíthatjuk. Az így előállított savhalogenidet megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban tömény ammónium-hidroxidda 1 kezelve a megfelelő savamiddá alakíthatjuk. Az így előállított, H2NCO-C(CH3)2-0-B általános képletű savamidot ezután megfelelő oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban erős bázissal, például nátrium-hidriddel kezelve a HO-C(CH3)2CONH-B általános képletű acil-aniliddé alakíthatjuk [lásd például: Organic Reactions, 18, 99 (1970) I. Az ily módon előállított vegyületet azután elsősorban savval, főképpen ásványi savval, például 50%-os kénsav-oldattal hídról iz á Iva a megfelelő aminná alakítjuk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2=R5=H, tehát egy H2N-B általános képletű vegyülethez jutunk. Kívánt esetben az így előállított amin a fentiekben ismertetett befejező műveletek közül több műveletnek alávethető. Egy 7-halogénatomot, így klór-, brómvagy jódatomot eltávolíthatunk például hidrogénnel, katalizátor, például 20%-os palládium/szén jelenlétében, inert szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, például etanolban vagy metanolban. Egy aril-metil-tioéter oxidativ kondenzációját egy 7-szubsztituálatlan-8-NH2-benzazepinnel elvégezhetjük N-klór-szukcinimid vagy főképpen tere-butil - hi poklor it oxidálószer alkalmazásával. Az aríl-alkil-tioéterben az aril-4 csoport előnyösen adott esetben szubsztituált fenilcsoport, az éter előnyösen tio-anizol. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például 0°C alatt, előnyösen körülbelül —30°C-on végezzük, inert szerves oldószerben, amely haiogén-alkánt tartalmazhat, például metilén-diklorid és acetonitril keverékében. A reakcióterméket például nátriummal metanolban meglúgosítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot bázisos közegben, például inert szénhidrogén-oldószerben, így toiuolban oldott tercier szerves bázisban melegítjük. Az így kapott 7-aril-tio-alkil-benzazepint azután például lítium-alumínium-hidridde! éteres oldószerben vagy palládium/szén, vagy Raney-rikkel jelenlétében végzett katalitikus redukcióval 7-alkil-benzazepinné redukálhatjuk. Egy kapott H2N-B általános képletű amint reagáltathatunk egy acilezőszerrel, ami lehet például a megfelelő szulfonil-klorid, szulfonil-anhidrid, savklorid vagy savanhidrid. A reakciót előnyösen szerves tercier amin bázis, így trietil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin vagy egy gyenge szervetlen bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A reduktív alkilezést megfelelő ketonnal vag> aldehiddel végezhetjük redukálószer, például nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így etanolban. Ha R3 hidrogénatom, az eljárás megismétlésével olyan vegyületet kapunk, amelyben már R3 is alkilesoport. Az (I) általános képletű vegyületek izolálhatok mint R vagy S enantiomerjeik, főképpen, ha a HO-C(CH3)2-CO-NH-B általános képletű kiindulási anyag a kívánt R vagy S konfigurációjú. Alternatív módon izolálhatók a vegyületek mint racemátok is, amelyeket kívánt esetben ismert eljárásokkal R és S enantiomerekké rezolválhatunk. A HO-B általános képletű 8-hidroxi-szubsztituált-benzazepin-vegyületeket előállíthatjuk például a 3 393 192 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal vagy ezeknek ismert változataival. A találmány szerint előállított vegyületek kísérletekben farmakológiai hatást mutatnak, ami arra utal, hogy antipszichotikus és antidepressziós hatással rendelkeznek. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a következők: (R) 8-dimetil-amino-3,7-dimetil-1 -fenil-2,3,4, 5-tetrahidro- lH-3-benzazepin, (R) - 3,7-dimetil-8-etil-amino-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- lH-3-benzazepin, (R) 7-klór-8-dimetil-amino-3-metil-1 -fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin, o.p. (maleát) = 155-157°C, (R) -3,7-dimetil-8-formamido-1 - feni 1-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepin, 1 19371 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
