193711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
(R) -7-klór-8-etil-amino-3-metil-l-fenil-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-3-benzazepin, o.p. = 120- 121°C, (R) -7-klór-8-formamido-3-metil-1 -fenil-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin, o.p. = 135- 136°C, (R) -7-klôr-3-metil-8-metil-amino-l -fenil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, o.p.=98- 100°C, (R) -3,7-dimetii-8-metii-amino- I - feni 1-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-3-benzazepin, (R) -3,7-dimetil-8-metán-szulfonamido-1 - feni 1-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepin, o.p.= l 13-115°C, valamint a példák szerinti vegyületek. 5 Antipszichotikus hatás Amfetaminnal előidézett halálozás gátlása egércsoportokban Ismeretes, hogy az amfetamin sokkal inkább okoz halálozást csoportokban lévő, mint egyenként tartott egereknél [Psychopharmacologia, 1, 210 (I960)]. Standard antipszichotikus gyógyszerek hatásos antagonistái ennek a csoportos toxicitásnak [Arch. Int. Pharmacodyn., 113, 290 (1958)], és a gyógyszereknek az amfetaminnal előidézett halálozást gátló képességét arra használják, hogy az antipszichotikus hatást előre meghatározzák [Arzneim. Forsch., 25, 1436 (1975)]. Eljárások és anyag Metamfetamint használtunk halálozás előidézésére 11x26x13 cm nagyságú műanyagdobozban tartott, 10 egérből álló csoportokhoz, A kísérleti gyógyszereket 30 perccel korábban adtuk be az állatoknak, mint a metamfetamint, 15 mg/kg dózis intraperitoneális injekcióban, amely dózis 4 órán belül tipikusan elpusztítja az állatoknak legalább 90%át. A halálozások számát mindegyik csoportban megállapítottuk 4 órával a metamíetamin beadása után. Analízissel meghatároztuk minden egyes kísérleti vegyületnek azt a dózisát, amely 50%-os védelmet nyújtott (ED50), valamint a 95%-os megbízhatósági határokat (95% CL). Eredmények A találmány szerint előállított vegyületek egy képviselője, az (R)-8-amíno-7-kIór-3-meti 1 -1 - feni I-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin a dózistól függően gátolta egércsoportok metamfetaminnal előidézett halálozását, és orálisan beadva ED50 értéke 13,5 mg/kg volt. A találmány szerint előállított vegyületek képviselői a következő kísérletekben is hatásosnak mutatkoztak. Feltételes veszély-elkerülési reakció megszüntetése patkányokban Ismeretesek klinikailag hatásos antipszichotikus gyógyszerek, amelyek csökkentik a diszkrét kísérleti veszély-elkerülési viselkedést 4 olyan dózisokban, amelyek a veszély elkerülési reakciót nem akadályozzák, [Ann. N.Y. Acad. Sei., 66, 740 (1957)]. Kisérletsorozatot végeztünk annak megállapítására, hogy a találmány szerint előállított vegyületek menynyire képesek megszüntetni a feltételes elkerülési reakciót patkányokban. Eljárások és anyagok Patkányokat arra késztettünk, hogy ugorjának fel egy párkányra, amely egy kísérleti kamra rácsos padlója felett 17,15 cm magasan volt elhelyezve, visszahatásképpen egy 5 másodperces hangra, hogy elkerüljenek egy 10 másodperces láb-sokkot (0,6 mA). Mindegyik kísérleti szakasz 20 ilyen kísérletből állt, 30 mp intervallumokban végezve. Tökéletes feltételes elkerülési reakció akkor következett be, ha a patkány még a hang alatt (a láb-sokk előtt) felugrott a párkányra. Menekülés; reakció akkor jelentkezett, ha a patkány a sokk alatt ugrott fel a párkányra. A reakció nem következik be, ha a 10 másodperces sokk-periódus alatt nem jelentkezik a menekülési reakció. 6-8 patkányból álló csoportokat két egymást követő napon gyakoroltattunk (összesen 40 kísérletet végezve). Azokat a patkányokat, amelyek a követelménynek a második napon megfeleltek (tökéletes feltételes elkerülési reakció 20 kísérlet közül 16 vagy több esetben) a harmadik napon kísérleti vegyülettel vagy vehiculummal kezeltük. A feltételes elkerülési reakció megszüntetését statisztikusan analizáltuk a Student t-teszt alkalmazásával, összehasonlítva a kísérleti vegyületekke! és a vehiculummal kezelt patkányok teljesítményét. Megállapítottuk minden egyes vegyületnek a minimális effektiv dózisát (MED), ami az elkerülési reakciót jelentősen csökkentő (P < 0,05) legkisebb dózis. Eredmények A találmány szerint előállított vegyületek egy képviselője az (R)-8-amino-7-klór-3- -metil-1-feni 1-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin (A vegyület) a fenti eljárás szerint vizsgálva, a dózistól függően specifikusan gátolta a feltételes elkerülési reakciót 2,5 mg/kg minimális effektív-dózissal, 1 és 4 órával a dózis beadását követően. Ugyanebben a kísérletben az (R) - ( + ) -7-klór-8-metánszulfonamido-3- -metil-1- fenil-1,2,3,4-tetrahidro- IH-3-benzazepin (mint maleát) a B vegyület, illetve az (R)-( + )- 7-klór-3-meti!-8-metil-amino-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin, a C vegyület minimális effektiv dózisa orálisan 3, ilietve 10 mg/kg volt 1 órával a dózis beadását követően. Kapcsolódás a Dl receptorokhoz A fenti kísérletek azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek mint antipszichotikus szerek hatásosak. Az ilyen gyógyszerek rendszerint a D2 receptorokon hatnak, de kevésbé hatásosak vagy egyáltalán nem 19371 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
