193708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-helyettesített prosztaglandinok furil-származékainak előállítására
193708 letet olyan megfelelő (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, amelyben R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hid roxilcsoport, és/vagy kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben R jelentése -OH és amelyben a jelenlevő hidroxilcsoportok szabadok vagy védettek lehetnek, vagy ennek egy reakcióképes származékát olyan (I) általános képletü vegyületté alakítjuk át észterezéssel, vagy amídálási reakciókkal, amelyben R jelentése -OH-tól különböző, ezután az esetleg jelenlevő védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletü vegyületből sót képzünk vagy egy sójából felszabadítjuk a szabad (I) általános képletü vegyületet és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletü izomerek keverékéből elkülönítjük az egyes izomereket. Az előbbi (II) — (IV) általános képletben a védett hidroxilcsoport egy éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport, amely enyhe — savas vagy bázisos — körülmények között könnyen szabad hidroxilcsoporttá alakítható át. Példák az éterezett hidroxilcsoportokra: a szililéterek, pl. a trialkil-szililéterek, amilyen a trimetil-, dimetil-terc-butil-, dimetil-izopropil- vagy dimetil-etil-szililéter; valamint az acetálok és az enoléterek, pl. a tetrahidropiranil-éter, tetrahidrofuranil-éter, dioxanil-éter, oxatianil-éter, vagy az A. képletcsoport bármelyik tagja, amelyben Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Példák az észterezett hidroxilcsoportra: 2-10 szénatomos alifás vagy aromás aciloxicsoportok, amilyen pl. az acetoxi-, benzoiloxi- vagy helyettesített benzoiloxi-, pl. p-nitro-benzoiloxi- vagy p-fenil-benzoiloxi-csoport. Egy Q karboxil-védőcsoport bármilyen ismert karboxil-védőcsoport lehet, amely enyhe körülmények között könnyen eltávolítható, ilyen pl. a tetrahidropiranil- vagy trimetii-szilil-csoport. Egy (II) általános képletü vegyület Cl5 karbonil-csoportjának redukciója bármilyen redukálószerrel végezhető, amely alkalmas ketonok alkoholokká való redukciójára. Ilyenek közelebbről pl. a bőr- vagy alumíniumhidrid-komplexek, pl. a nátrium-bórhidrid, litiumbórhidrid, cinkbórhidrid, tri-izobutil-bórhidrid, tri-izobutil-kálium-bórhidrid vagy egy tri- ( 1 -6 szénatomos)-alkoxi-alumíniumhidrid , pl. a tri-terc-butoxi-alumíniumhidrid. A redukcióhoz bármilyen megfelelő vízmentes vagy vizes szerves oldószer alkalmazható, pl. a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, metanol vagy ezek elegyek Bármilyen hőmérsékletet választhatunk kb. —40°C és az oldószer forráspontja között, mimellett a kitüntetett hőmérséklet kb. —25°C és kb. -f-25°C között helyezkedik el. A 15S és 15R epimer szekunder alkoholokat tartalmazó kapott keverék optimális elválasztását frakcionált kristályosítással vagy kromatog-5 rafálással végezhetjük, pl. oszlopkromatográfiával, így szilikagél-kromatográfiával vagy HPLC preparatív kromatográfiával,ill. preparatív TLC-vel, eluálószerként megfelelő oldószer-keveréket alkalmazva, amely előnyösen metilén-kloridot, dietil-étert, etil-acetátot, n-hexánt és ciklohexánt tartalmazhat. Az esetleg jelenlevő védőcsoportok eltávolítását akár a 15R és 15S alkoholok elegyéből, akár az elkülönített 15R vagy 15S alkoholokból a szokásos módon végezhetjük. így pl. a hidroxilcsoportokról az éter védőcsoportokat enyhe savas hidrolízissel távolíthatjuk el, amelyet pl. mono- vagy polikarbonsavakkal végzünk — amilyen az ecetsav, hangyasav, citromsav, oxálsav vagy borkősav — oldószerben — pl. vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy egy alacsony molekulasúlyú alkoholban — vagy egy szulfonsavval, pl. p-toluol-szulfonsavval egy alacsony molekulasúlyú alkoholban, így vízmentes etanolban vagy metanolban, vagy polisztirol-szulfonsav-gyantával. Alkalmazhatunk pl. 0,1N—0,25N polikarbonsavat (amilyen az oxálsav vagy a citromsav) megfelelő, alacsony forráspontú, vízzel elegyedő oldószerben, amely a reakció végén vákuumban könnyen eltávolítható. A szili 1 -éter maradékok könnyen el távol í thatók F_-ionokkal is oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. Az észter-védőcsoportok — ideértve a karboxi-védőcsoportokat is — pl. ismert elszappanosítási eljárásokkal, általában enyhe bázisos körülmények között távolíthatók el. Ha hidroxilcsoportok észter-védőcsoportjainak eltávolítását olyan vegyületben végezzük, amely észterezett karboxicsoportot tartalmaz, az utóbbi egyidejűleg ugyancsak dezészterezhető. Egy (II) általános képletü vegyület Cl5 karbonilcsoportjának Grignard-reakcióját úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletü vegyületet egy R8MgY általános képletü Grignard-reagenssel reagáltatjuk, amelyben R8 jelentése 1-6 szénatomos aI ki 1 -, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilvagy fenilcsoport és Y jelentése klór-, brómvagy jódatom. A reakciót előnyösen- vízmentes oldószerben végezzük — amilyen pl. a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-szulfoxid, benzol vagy toluol — kb. — 70°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. —60°C — kb. -|-20°C között. A kezdeti lépésben képződött szerves fémkomplexek hidrolízissel bonthatók el, pl. telített vizes ammónium-kiorid alkalmazásával, a szokásos eljárások szerint. A 15S és 15R epimer tercier alkoholok kapott keverékének optimális szétválasztását és az esetleg jelenlevő védőcsoportok eltávolítását az előzőekben a (II) általános képletü vegyületek redukciójával kapcsolatban leírtak szerint végezhetjük. 6 5 IC 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
