193699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás maláriaellenes fenantrén-metanol-származékok előálltására
193699 A találmány tárgya eljárás a halofantrin tartalmú és analóg malária ellenes hatású vegyületek új sóinak előállítására, közelebbről ß-glicerin-foszfát-, tartarát- és bikinátsók előállítására. Ezek a sók jelentősen nagyobb hatást fejtenek ki a maláriát okozó paraziták ellen, mint az irodalomban ismertetett hidrogén-klorid-sók. A találmány tárgyát képezi a fenti sókat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Számos fenantrén-metanol vegyület bizonyult hatásosnak emberen malária ellen mind chloroquin-rezisztens, mind chloroquin-szenzitív Plasmodium falciparum törzs esetén. A fenantrén-metanol, halofantrin vagy az 1 - [1,3-dikíór-6- (trifluor-metil) -9-fenantril] -3-di- (n-butil) -aminő-propanol-hidrogén-klorid antimaláriás aktivitásának értékelését az American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 31 (6), 1075-79 (1982.) szakirodalmi helyen ismertetik. A halofantrin hatásos volt rövid időn át és legalább két dózisban adagolva a sok gyógyszerrel szemben rezisztens P. falciparum Vietnami Smith törzsével és Kambodzsai Buchanan törzsével, valamint P. vivax Chesson törzsével szemben. A szisztémás biológiai hozzáférhetőséggel kapcsolatban azonban még problémák vannak. Számos antimaláriás hatású fenantrén-metanol vegyület, köztük a halofantrin, biológiai hozzáférhetőségét segédanyagként sajátos szerves zsírsavak alkalmazásával növelték (Id. a 4 178 376. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban). A találmány szerint előállított vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők. A képletben R, és R2 azonos, jelentésük 1—6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése H203P0CH (CH2OH) 2, n [H02CCH(OH) CH (0H)C02H]— ahol n értéke 1/2 vagy 1 —vagy 2H02CC6H7(0H)4. Ezek a vegyületek a maláriát okozó parazitákkal szemben jelentősen megnövekedett aktivitással bírnak. A találmány szerint előállított vegyületeknek sajátos scoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben mind R, mind R2 jelentése n-butil-csoport. A vegyületek e csoportját példázzák az 1 - [ 1,3-diklór-6- (trifluor-metil) -9-tenantril] -3-di (n-butil) - -amino-propanol-ß-glicerin-foszfät, az 1 - [1,3- -diklór-6- (trifluor-metil-9-fenantril] -3-di (n-butil)-amino-propanol-l/2 tartarát, az 1 [1,3- -diklór-6- (trifluor-metil) -9-fenantril] -3-di (n-butil)-amino-propanol-tartarát és az 1 - [ 1,3- -diklór-6- (trifluor-metil ) -9-fenantril] -3-di (n-butil) -amino-propanol—bikinát. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint ß-glicerin-foszforsav, borkősav vagy kínasav ( 1,3,4,5-tetrahidroxi-ciklohexánkarbonsav) (II) általános képletű 2 1 vegyülettel — ahol R, és R2 jelentése az előzőekben megadott — közömbös oldószerben való reagáltatásával nyerjük. A reakcióban 0,75 — 1,25 mól, előnyösen 1,0 mól ß-glicerin-foszforsavat alkalmazunk 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva. Azoknak az (I) általános képletű tartarátsóknak az előállítására, ahol n értéke 1/2, a reakcióban 0,25 —0,55 mól, előnyösen 0,50 mól borkősavat használunk 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva. Azoknak az (I) általános képletű tartarátsóknak az előállítására, ahol n értéke 1, a reakcióban alkalmazott borkősav mennyisége 0,75—1,25 mól, előnyösen 1 mól a (II) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére számítva. A reakcióban alkalmazott kínasav mennyisége 1,50—2,50 mól, előnyösen 2,0 mól a (II) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére számítva. A (II) általános képletű vegyületet elegyítjük a megfelelő mennyiségű savreagenssel (50%-os vizes oldat formájában), majd szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten a közömbös oldószer hozzáadásával feloldjuk a reagenst. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet az oldószer eltávolítására vákuumban 100°C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószer eltávolításakor a megfelelő (I) általános képletű vegyület kikapcsolódik, ezt összegyűjtjük és szárítjuk. Az (I) altalános képletű bikinátsók részben, körülbelül 20 tömeg% arányban, vízoldhatók. Közömbös oldószerként például alkoholokat, mint a metanol, etanol, izopropanol és hasonlók és amidokat, mint a dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid, alkalmazunk. A (II) általános képletű bázisokat a Journal of Medicinal Chemistry, 15 (7), 771-775 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, ahol a helyettesített fenantrén-9-karbonsavnak a szabad bázis formájú kívánt vegyuletté történő átalakítása részletesen megadott. A találmány szerint előállított vegyületek malária elleni aktivitását Swiss törzsbe tartozó egéren P. berghei ellen standard farmakológiái eljárással m vivo vizsgáltuk. Az alábbi vegyületek antimaláriás aktivitását a következő eljárással állapítottuk meg. A vizsgálati állatokat intraperitoneális injekció formájában bejuttatott 10® P. berghei parazita sejttel fertőztük meg. Ezeket a sejteket donor egérből származó 0,5 ml 1:400 arányban hígított, egy héttel korábban P. bergheivel megfertőzött vér tartalmazza. A fertőzést követően 3 nap múlva 3, egyenként 4-4 egyedből, 2 hímből és 2 nőstényből álló csoportot a vizsgálandó vegyület 1, 4, illetve 16 mg/kg/nap dózisával kezeltünk 4 egymásl követő napon. Hasonlóképpen kezeltünk 3 pozitív kontroll csoportot, melyek ugyancsak 4-4 egérből, 2 hímből és 2 nőstényből álltak, hidrogén-klorid-só formájában lévő halofaritrinnal 3, 12 és 48 mg/kg/nap dózisban 4 egymást követő napon. A vizsgálandó ve-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
