193694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-szubsztituált 3-oxo-17Ó-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193694 példában leírt reakciókörülmények között metántiollal reagáltatunk. így 7a-metiltio-la,2a; 15a,16a-dimetilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21, 17-karbolaktont nyerünk, sűrű, olajos anyag alakjában. UV : epszilon237= 12 900 (metanolban). 23. példa A 2. példában ismertetett reakciókörülmények között 400 mg 15alfa,16alfa-metilén-3- -oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21, 17-karból aktonból kiindulva 190 mg 7alía-metiltio-15alfa, 16alfa-metilén-3-oxo-17alf a-pregn-4-én-21,17- -karbolaktont kapunk, mely diizopropil-éterből történő átkristályosítás után 197,6°C-on olvad. UV : epszilon238= 14 8 0 0 (metanolban). 24. példa 500 mg lalfa,2alfa;15alfa,16alfa-dímetilén -3-oxo-17alía-pregna-4,6-dién-21,17=karból aktont a 3. példában leírt körülmények között reagáltatunk 2-mefkapto-etanollal. így 440 mg 7-alfa-(2-hidroxi-etiltio)-lalfa,2alfa; 15alfa,16atfa-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4- -én-21,17-karbolaktont kapunk, olajos anyag alakjában. UV : epszilon234=l 1 800 (metanolban). 25. példa 1.2 g lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont a 2. példában leírt körülmények között alakítunk 1 alfa ,2alfa; 15béta,16béta-d imeti léniái fa-m etil tio-3-oxo- 17alfa,pregn-4-én-21,17- -karbolaktonná. A keletkezett 875 mg termék dietil-éter-diizopropiléter-elegyből történt átkristályosítás után 121,7°C-on olvad. [alfa]D = -|-l 18° (kloroformban); UV : epszilon237=13 000 (metanolban). 26. példa 1.2 g lalfa,2alfa;15béta,l6béta-dimetilén-3-oxo-17a If a-pregna-4,6-dién-21,17-karbol aktont a 3. példában leírt körülmények között alakítunk 7alfa-etiltio-1 alfa,2alfa;15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17- -karbolaktonná. így 1,06 g terméket kapunk (diklór-metán-diizopropiléter-elegyből kristályosítjuk át.) [alfajd= + 109° (kloroformban); UV : epszilon236= 1 3 700 (metanolban). 27. példa A 3. példában leírt reakciókörülmények között 500 mg lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont reagáltatunk 3-merkapto-propán-1 - -óllal. Így 275 mg 7alfa-(3-hidroxi-propiltio)-1 alfa,2alfa;l 5 bét a, 16béta-d imetilén-3-oxo-1 7- alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktont nyerünk, mely 241,7°C-on olvad. UV : epszilon236=14 100 (metanolban). 17 28. példa 690 mg 7alfa-karboxi-15alfa,16alfa-metilén-3-oxo-17alf a-pregn-4-én-21,17-karbol akton 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához addig csepegtetünk diazometán-oldatot, míg a sárga szín nem állandósul. A diazometán felesleget ecetsav hozzáadásával elbontjuk és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A keletkezett nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítjuk és metanolból átkristályosítjuk. így 631 mg 7alfa-metoxi-karbonil -15a lfa, 16a lfa-me ti lén-3-oxo -17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, mely 187,4°C-on olvad. [alfa]D=-j-9,l° (kloroformban); UV : epszilon240=15 2 00 (metanolban). 29. példa 1.2 g 7alfa-karboxi-lalfa,2alfa-metiIén-3- -oxo 17alfa-pregn-4-én-21,17-karbólakton 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 ml 750 mg N-nitrozo-metil-karbamidból előállított éteres diazometán-oldatot adunk. 30 perc múlva 1 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 30— 47%-os dietil-éter-diklór-metán-eleggyel 810 mg terméket eluálunk, melyet diklór-metán-diizo-propiléter-elegyből kristályosítunk át. így 521 mg 7alfa-metoxi-karbonil-lalfa,2alfa-meti~ lén-3-oxo- 17alfa-pregn-4-én-21,17-karból aktont kapunk, mely 268-274°C-on olvad. [alfajL>=-j-156° (kloroformban); UV : epszilon238=12 3 00 (metanolban). 30. példa 1.2 g 7alfa-karboxi-lalfa,2alfa-metilén-3- -oxo-17alfa-pregn-4-én-21,1 7-karból akton 5 ml diklór-metánnal készített oldatához 40 mg 4-dimetil-amino-piridint, 600 mg diciklo-hexil-karbodiimidet, valamint 1 ml etanolt adunk. 15 perc múlva a kívánt N,N’-diciklo-hexil-karbodiimidet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot többször kromatografáljuk szilikagélen. 20-22%-os aceton-hexán-eleggyel 460 mg terméket eluálunk, melyet diklór-metán-diizopropiléter-elegyből átkristályosítva végül 322 mg 7alfa-etoxi-karbonil-lalfa,2alfa-metilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, mely 244,8°C-on olvad. [alfa] D=-j- 138°C (kloroformban); UV : epszilon240=13 400 (metanolban). 31. példa Az előző példában ismertetett reakciókörülmények között, de etanol helyett 2-propanolt alkalmazva, 1,0 g 7alfa-karboxi-lalfa, 2alía-metilén-3-oxo-j7alfa-pregn-4-én-21,1 7- -karbolaktonból kiindulva 293 mg 7alfa-izopropoxi-karbonil-la!fa,2alfa-metilén-3-oxo-17 a !fa-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, mely 240-242°C-on olvad. [alfa]D=-j-124° (kloroformban); UV : epszilon240=13 7 00 (metanolban). 18 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 10
