193694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-szubsztituált 3-oxo-17Ó-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193694 32. példa A 29. példában leírt reakciókörülmények között 1,30 g 7alfa-karboxi-lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-çn-21,17-karbolaktont reagáltatunk diazometánnal. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 82-91 %-os etil-acetát-hexán-eleggyel 960 mg terméket eluálunk, melyet diklór-metán-diizopropiléter-elegyből kristályosítunk át. így 777 mg 7alfa-metoxi-karbonil-lalfa,2alfa; 15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4- -én-21,17-karbolaktont kapunk, mely 260,9°C- on olvad. [alfa]d=-|- 150° (kloroformban); UV : epszilon238=14 0 00 (metanolban). 19 33. példa 500 mg 7alfa-karboxi-lalfa,2alfa; 15béta, 16béta-dimetilén-3-oxo- 17alfa-pregn-4-én-21, 17-karbolakton 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,0 g ezüstoxidot és 2 ml bróm-etánt adunk és 4,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet jeges vízbe öntjük. Diklór-metánnal történő extrahálás után a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 10-12%-os aceton-dikiórmetán-eleggyel 364 mg terméket eluálunk, melyet diklór-metán-diizopropiléter-elegyből kristályosítunk át. így 274 mg 7alfa-efoxi-karbonil- 1 alfa,2alfa; 15béta,16béta-dimetilén-3- -oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, mely 233,3°C-on olvad. [alfa]D=4-146° (kloroformban); ÙV : epszilon238=13 6 0 0 (metanolban). 34. példa A 33. példában ismertetett reakciókörülmények között reagáltatunk 700 mg 7alfa-karboxi-lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimetilén-3- -oxo-17a lfa-pregn-4-én-21,17-karból aktont 1- -jód-propánnal. A reakcióelegyet 30 perc múlva feldolgozzuk és szilikagélen kromatografáljuk. 31-32%-os aceton-hexán-eleggyel 520 mg terméket eluálunk, melyek diklórmetán-diizopropiléter-elegyből kristályosítunk át. így 357 mg 7alfa-propoxi-karbonil-lalfa,2alfa; l5béta,16béta-dimetiién-3-oxo-17alfa-pregn-4- -én-21,17-karbolaktont nyerünk, mely 180,9°C- on olvad. 35. példa A 33. példában leírt reakciókörülmények között reagáltatunk 700 mg 7alfa-karboxi-lalfa, 2alfa; 15béta,16béta-dimetilén-3-oxo- 17a If a - -pregn-4-én-21,17-karbolaktont 2,9 ml 2-jód-propánnal. A reakcióelegyet 30 perc múlva feldolgozzuk és kromatografáljuk. 30-32%-os aceton-hexán-eleggyel 510 mg terméket eluálunk, melyet dlklór-metán-diizopropiléter-elegyből kristályosítunk át. így 428 mg 7alfa-izopropiloxi-karbonil-lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17--karbolaktont nyerünk, mely 214,0°C-on olvad, [alfa]d=-|-129° (kloroformban); UV : epszilon239=13 500 (metanolban). 36. példa 520 mg 7alfa-karboxi-lalfa,2alfa;15alfa, 16alfa-dimetilén-3-oxo-l 7a-pregn-4-én-21,17- -karbolaktont a 29. példában leírt körülmények között reagáltatunk diazorfietánnal. A nyersterméket kromatografáljuk és diizopropil-éterből kristályosítjuk át. így 272 mg 7a-metoxi-karbonil-1 a, 2a; 15a,16a-dimetilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, mely 237,3°C-on olvad. UV : epszilon238=13 400 (metanolban). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 7a-szubsztituált-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktonok — mely (I) általános képletben az A jelölés egy szén-szén egyszeres kötésre vagy a (B) képletű csoportra utal, R7 -SR’ képletű csoport, ahol R’ hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazóláncú, adott esetben egy hidroxil- vagy 2-4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -COOR” képletű csoport, ahol R" 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a C jelölés egy szén-szén egyszeres kötésre vagy egy (D) vagy (E) képletű csoportra utal, azzal a megszorítással, hogy ha R7 jelentése -SR’ csoport, akkor az 1,2- vagy 15, 16-helyen legalább egy metiléncsoportnak kell lenni, és ha R7 jelentése -COOR” csoport, akkor az 1,2- vagy 15,16-helyen legalább egy metiléncsoportnak kell lenni, mimellett a 15,16-metiléncsoport mint egyedüli metiléncsoport csak a-helyzetű lehet, előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az olyan vegyületek előállítására, ahol R7 egy -SR’ képletű csoport, ahol R’ hidrogénatom, egy megfelelő (II) általános képletű 7a-tioésztert, ahol R”, A és C az (I) általános képletnél megadott jelentésű, elszappanosítunk, vagy b) az olyan vegyületek előállítására, ahol R7 egy -SR’ képletű csoport, ahol R’ egy egyenes vagy elágazóláncú, adott esetben hídroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy (III) általános képletű, A6- -részénél telítetlen vegyületre, ahol A és C az (I) általános képletnél megadott jelentésű, egy R’ -SH tioalkoholt — ahol R’ jelen eljárásnál megadott jelentésű — addíciónálunk, majd kívánt esetben egy hidroxialkil-vegyületet alkanoiloxialkil-vegyületté acilezünk vagy c) az olyan vegyületek előállítására, ahol R7 a -COOR” csoportot jelenti, egy (IV) általános képletű 7a-karboxil-vegyületet, ahol A és C az (I) általános képletnél megadott jelentésű, 1-4 szénatomos alkil-észterré alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 08. 16.) 2. Az 1. igénypont szerinti a, eljárás 7a-merkapto-la,2a-metilén-3-oxo-17a-pregn-4- -én-21,17-karbolakton előállítására, azzal 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
