193687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,3-c] izokinolin-származékok előállítására
193687 befejeződése után a toluol-ecetsav elegyet 96—108°C-on ledesztilláljuk (kb. 100 ml) — 1,5 óra sebességgel). Az ecetsav-anhidridet vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 250 ml metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel — semlegesre — mossuk. A szerves réteget szárítjuk és szárazra töményítjük be. 9,8 g 3-(4-metoxi-fenil)-6H-(2)-benzopirano[4,3-c] piridazin-6-ont kapunk, o.p. 230— 231°C. Kitermelés 9,8 g (92%). A 3-(4-klór-fenil)-6H-(2)-benzopirano - [4,3-c] piridazin-6-ont (o.p. 273—275°C), amely a 1312. példában leírt előállítási eljárás kiindulási anyaga, az előbbi eljárás szerint állítjuk elő, de 3- (4-klór-fenil)-3- [(2,3- -dihidro-1 -oxo-lH-2-izoindolil) -imino] -propánsav-etil-észterből kiindulva. Köztitermékként ekkor 2- [6- (4-klór-fenil) -4-hidroxi-3-piridazinil]-benzoesav-monohidrátot kapunk (o.p. 270°C). Hasonlóképpen a 3-metil-6H-[2-(benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont (o.p. 350°C felett) — amely a 12. példa szerinti vegyület kiindulási anyaga — az előző eljárás szerint állíthatjuk elő, de 3-metil-3- [(2,3-dihidro-1 -oxo- lH-2-izoindolil) -imino] - propánsav-etil-észterből kiindulva. Köztitermékként ekkor 2- (6-metil-4-hid roxi-3-piridazinil ) -benzoesavat kapunk (o.p. 214—216°C, bomlik). Ezen utóbbi vegyületek kiindulási anyagait viszont E. Troja és társai módszere szerint állítjuk elő (Tetrahedron Letters 1976, 111. old.). 1. példa 6-Klór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin A) 11 g (0,04 mól) 3-fenil-6H-[2 - (benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont és 110 g ammónium-acetátot bemérünk egy autoklávba, és az elegyet 9 órán át 190°C-on tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot vízzel mossuk, és vízzel bontjuk meg az emulziót. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. 97%-os kitermeléssel 3-fenil-piridazino [4,3- -c] izokinolin-6-(5H)-ont kapunk, o.p. 340— 342°C. B) Egy 2 literes lombikba bemérünk 760 ml foszfor-oxikloridot, 74 g (0,27 mól) 3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin-6- (5H) -ont és 58 g (0,278 mól) foszfor-pentakloridot, és az elegyet keverés közben a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. A melegítést kb. 3,5 órán át folytatjuk; így oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson bepárolunk a foszfor-oxiklorid-felesleg eltávolítására. A szilárd anyagot benzolban felvesszük, majd szárazra pároljuk a nem reagált foszfor-oxiklorid eltávolítására. A reakcióelegyből viszszamaradt anyagot 1500 ml metilén-kloridban felvesszük és 10%-os vizes ammónium-acetát oldattal (kétszer: először 800 ml-rel, majd 400 ml-rel), majd vízzel — semlegesre — mossuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson el- 6 9 távolítjuk. A szilárd maradékot eldörzsöljük és 300 ml metilén-kloriddal mossuk, majd szűrjük. 63 g 6-klór-3-fenil-piridazino [4,3-c]izokinolint kapunk. Az anyalúgok ' szárazra párlásával és a kapott szilárd anyag acetonból való kristályosításával 11 g ugyanilyen terméket kapunk. Ezt a két 6-klór-3- -fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin származék frakciót egyesítjük és acetonból átkristályosítjuk. Az összes kitermelés 90%. A termék o.p.-ja 177—178°C. 2. példa 3-Fenil-N,N-dimetil-piridazino [4,3-c] izokinolin-6-amin 5.83 g (0,02 mól) 6-klór-3-íenil-piridazino [4,3-c] izokinolint, 6 g dimetil-amint és 120 ml dimetoxi-etánt bombacsőben kb. 8 órán át 120°C-on tartunk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml vízzel eldörzsöljük, és a szűréssel elkülönített szilárd anyagot szárítjuk. 5,8 g nyers terméket kapunk, amelyet acetonból kristályosítunk. 3,2 g cím szerinti terméket kapunk, o.p. 134—136°C. Egy további, kb. 1,7 g-os mennyiséget kapunk oly módon, hogy az anyalúgok betöményítésével nyert maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva. Az összes kitermelés 4,9 g (81,5%). 3—4. példa Az előbbi példa szerinti eljárást követve, de a dimetil-amint a kiválasztott amin-származékkal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk: 3. példa N Etil-3-fenil-N-metil-piridazino [4,3-c] izo - kinolin-6-amin Kitermelés 71,5%. O.p. 130—133°C (etil-acetátból). 4. példa 1- [ (3-Fenil-piridazino [4,3-ç] izokinolin-6-il ) --metil-amino] -2-propanol Kitermelés 77%. O.p. 161 — 162°C (etanolból). 5. példa 3-Fenil-6- ( 1 -pirrolidinil) -piridazino [4,3-c] izokinolin 5.83 g (0,02 mól) 6-kiór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolint és 100 ml dimetoxi-etánt egy 250 ml-es lombikban kevergetés közben a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk. A kapott oldathoz 3,1 g (0,044 mól) pirrolidint adunk, és a melegítést további 2 órán át folytatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson, és a maradékot vízzel felvesszük (200 ml). A kapott szuszpenzió szűrésével szilárd anyagot kapunk, amelyet szárítva 6,1 g nyers 3-fenil-6- (1-pirroíidinil) -piridazino [4,3-c] izokinolinhoz jutunk. Etil-acetátból való kristályosítással 5,6 g tiszta, cím 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
