193687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,3-c] izokinolin-származékok előállítására
193687 gyületekként határozzuk meg, szemben a szorongást gátló „közönséges“ vegyületekkel (ideértve a diazepamot is), amelyek állati, konfliktus elleni és antikonvulzív aktivitásra vonatkozó próbákban egyaránt hatásosak. A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiái tulajdonságait általában alacsony toxicitás kíséri, u.i. a találmány szerinti vegyületek akut toxicitása ténylegesen általában 200 mg/kg-tól 600 mg/kg feletti értékekig terjed, i.p. Az előbbiekkel összhangban a találmány szerinti vegyületek antikonvulzív és szorongást gátló szerekként való alkalmazása a találmány egyik közelebbi tárgya. Az „alkalmazás“ szóval valamennyi iparila'g kiaknázható vonatkozásra és tevékenységre utalni kívánunk, ideértve az új vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására való felhasználását. A megfelelő gyógyszerkészítmények az új vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós gyógyászati hígítókkal együtt, keverék vagy elegy formájában tartalmazzák és enterális vagy parenterális bevitelre alkalmazhatók. Megfelelő hígítók azok az anyagok, amelyek nem reagálnak az új vegyületekkel, amilyen pl. a víz, zselatin, laktóz, keményítők, magnézium-sztearát, tál - kum, növényi olajok, benzil-alkohol, polialkilén-glikolok vagy más ismert gyógyászati szempontból alkalmazható hígítók. Az új vegyületek különböző utakon vihetők be: orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán; pl. az orális út a leginkább kitüntetett. Orális alkalmazásra a vegyületeket megfelelő alakban készítjük ki,.amilyen a tabletta, diszper^álható por, kapszula, granulum, szirup, elixir és oldat. Intravénás vagy intramuszkuláris bevitel céljából az aktív komponenseket injektálható adagolási formákba visszük be. Ezeket a készítményeket a szakember számára ismert módon állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek szorongásgátló kezelés céljából való alkalmazása esetén az adagolási előírások számos tényező függvényében állapíthatók meg, ideértve a használandó konkrét vegyületet, a bevitel módját és a kezelés típusát. Jó eredmények érhetők el, ha a találmány szerinti vegyületeket kb. 0,1— kb. 2,0 g napi dózis-tartományban viszszük be, előnyösen elosztott dózisokban. Nyilvánvaló azonban, hogy az említett tartománytól eltérő napi dózis is alkalmazható, a kezelendő beteg egyéni körülményei függvényében. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással gyógyszerkészítmények állíthatók elő, amelyek a találmány szerinti vegyületeket mint aktív komponenst kb. 5— kb. 500 mg (és előnyösen kb. 25—250 mg) mennyiségben tartalmazzák, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt A találmány megvalósítása során alkalmazható jellegzetes gyógyszerkészítmények: 7 8 Kapszula előállítása: 3-feníl-6- ( 1 -pirrolidinil) -piridazino [4,3-c] -izokinolin 200mg szacharóz 35 mg polivinil-pirrolidon 5 mg nátrium-dioktilszulfoszukcinát 1,8 mg magnézium-sztearát 10 mg kukoricakemenyítő q.s. 300 mg Tabletta előállítása: 3-fenil-6- ( 1 -pirrolidinil) -piridazino [4,3-c] -izokinolin 150 mg szacharóz 300 mg polivinil-pirrolidon 5 mg nátrium-dioktilszulfoszukcinát 1,4 mg magnézium-sztearát 8 mg kukoricakeményftő q.s. 250 mg A következő példák ezenkívül leírják a találmány szerinti eljárást, valamint néhány, találmány szerinti jellegzetes vegyületet. Ezek a példák nem tekinthetők a találmány teljes oltalmi körét korlátozónak. A kiindulási anyagok előállítása A) A 3-fenil-6H-(2)-benzopirano [4,3-c] - piridazin-6-ont, amely az 1. példában alkalmazott kiindulási anyag a Tetrahedron Letters 31., 2921—2924. oldalán írják le (1979). A 3-(4-metoxi-fenil)-6H-(2)-benzo - pirano [4,3-c] piridazin-6-on, amely a 11. példában alkalmazott kiindulási anyag, a következő eljárás szerint állítható elő: 1500 ml etanolt és 105,7 g (0,3 mól) 3- [(2,3-dihidro-l-oxo-lH-2-izoindolil)-ímino] - -3-(4-metoxi-fenil)-propánsav-etilésztért (o.p. 89—90°C) bemérünk egy 3 literes lombikba és nitrogén áramban, vízmentes körülmények között kb. 60°C-ra melegítjük fel az elegyet. Amikor oldat képződik, részletekben 24 g (0,33 mól) nátrium-etilátot adunk hozzá. Az elegyet kb. további 1 órán át 60°C-on tartjuk, amíg vörös csapadék képződik. Az etanolos fázist csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 3 liter víz és 300 ml 2N vizes nátrium-hidroxid elegyébe öntjük, amelybe gyorsan oxigént buborékoltatunk. Ezt a vizes szuszpenziót meleg gőz átbuborékoltatásával kb. 40°C-on tartjuk. Kb. 4 óra elteltével a zavaros sárga oldatot négyszer 500 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget szénnel kezeljük, a pH-t 80 ml cc. sósavval kb. 3-ra állítjuk be és 25 ml 10%-os sósavat adagolunk. A keletkező csapadékot szűréssel kinyerjük, majd szárítjuk. így 2- - [4-hidroxi-6- (6-metoxi-fenil) -3-piridazinil] - -benzoesavat kapunk, o.p. 224—227°C (metanolból); kitermelés 72,1 g (74%). B) 100 ml ecetsav-anhidridet, 11 g (0,0342 mól) 2-[4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-3-piridazinil]-benzoesavat és 100 ml toluolt bemérünk egy 250 ml-es lombikba és olajfürdőn, kb. 130°C-on reagáltatjuk. A reakció 5 10 15 20 25 30 35 4Q 45 50 55 60 5
